Nature Nanotechnology：LNP，治疗生殖障碍！

子宫内膜功能障碍是多种女性健康问题的根源，包括子宫粘连、Asherman综合征、子宫内膜异位症、感染和癌症等。这些问题可能导致胚胎着床失败和妊娠率降低。尽管子宫内注射细胞因子显示出改善子宫内膜功能的潜力，但其在靶向性和系统性副作用方面仍面临挑战。mRNA技术因其能够诱导细胞内蛋白表达并维持数小时至数天的表达时间，为治疗生殖障碍提供了新的思路。然而，如何将mRNA有效递送至子宫内膜并减少系统性暴露一直是研究的难点。

近日，约翰斯·霍普金斯大学Laura M. Ensign、Saed Abbasi研究团队开发了一种新型的mRNA脂质纳米粒（LNP），通过靶向整合素受体，实现了对子宫内膜的时空精准递送。该技术在小鼠模型中显著提高了胚胎着床率，为治疗生殖障碍提供了新的策略。

RGD修饰LNP的构建及体内靶向效率评估

研究团队设计了一种带有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽的脂质纳米粒（LNP），该肽能够与子宫内膜表面过表达的整合素受体结合。实验发现，将RGD直接连接到脂质成分上，不仅能增强子宫内膜的蛋白表达，还能减少肝脏和脾脏的非靶向表达。通过优化LNP的组成，研究团队实现了在小鼠子宫内膜的高效靶向递送。

图| RGD修饰LNP的理化表征及体内递送效率

RGD-LNP将mRNA递送至多种子宫内膜细胞

实验中，研究团队通过小鼠模型验证了RGD修饰的LNP在子宫内膜的扩散能力和蛋白表达效率。结果显示，与未修饰的LNP相比，RGD修饰的LNP在子宫内膜的蛋白表达增加了3.9倍，而在肝脏和脾脏中的表达显著降低。此外，研究还发现，在小鼠的“着床窗口期”（相当于人类月经周期的第20-24天）内进行LNP给药，能够实现更高的靶向效率和更低的系统性暴露。

图| RGD-LNP体内递送mRNA至各类子宫内膜细胞

子宫内膜靶向RGD-LNP的工程化局部给药

研究团队进一步优化了LNP的组成，探索了不同RGD密度、PEG链长度和脂质类型对靶向效率的影响。实验发现，直接将RGD连接到脂质成分上能够显著提高子宫内膜的靶向效率，同时减少系统性蛋白表达。通过调整LNP的组成，研究团队成功开发了一种高效靶向子宫内膜的LNP配方。

系统性给予RGD-LNP显著降低mRNA脱靶递送

研究还评估了RGD修饰的LNP在系统性给药中的表现。结果显示，与未修饰的LNP相比，RGD修饰的LNP在肝脏和脾脏中的蛋白表达显著降低，表明其能够有效减少系统性副作用。这一发现为未来开发局部靶向治疗提供了重要的参考。

GM-CSF mRNA-LNP B诱导子宫局部蛋白表达

研究团队以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）mRNA为模型治疗分子，通过单次子宫内注射GM-CSF mRNA-LNP，实现了在小鼠子宫内膜中长达24小时的持续蛋白表达，并显著降低了系统性蛋白暴露。实验结果表明，GM-CSF mRNA-LNP在子宫内膜的蛋白表达水平远高于其他组织。

GM-CSF mRNA-LNP B修复子宫内膜损伤并恢复胚胎着床

在小鼠子宫内膜损伤模型中，GM-CSF mRNA-LNP显著提高了胚胎着床率，效果优于重组GM-CSF蛋白。实验结果表明，GM-CSF mRNA-LNP不仅能够有效修复受损的子宫内膜，还能显著提高胚胎着床率，为治疗生殖障碍提供了新的治疗策略。

图| GM-CSF mRNA-LNP B在子宫内膜损伤模型中的治疗效果

小结

本研究通过开发一种新型的靶向LNP，成功实现了mRNA在子宫内膜的高效递送和局部蛋白表达，同时显著减少了系统性副作用。该技术不仅为治疗生殖障碍提供了新的治疗策略，还为未来开发针对子宫内膜相关疾病的精准治疗方案奠定了基础。研究团队将继续探索该技术在临床应用中的潜力，以期为更多患者带来福音。

参考文献：

Abbasi, S., Ortiz, J., Bockley, K. et al. Spatiotemporal targeting of messenger RNA lipid nanoparticles to the endometrium for the treatment of reproductive disorders. Nat. Nanotechnol. (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41565-025-02108-7

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