Circulation：这个导致中国人喝酒脸红的基因突变，通过铁死亡加剧心肌梗死

2026-01-30

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乙醛脱氢酶-2（ALDH2）在清除脂质过氧化产物和饮酒产生的乙醛代谢中发挥关键解毒作用。ALDH2的一个常见突变——ALDH2*2，会造成其酶活大幅降低，该突变广泛存在于东亚人群中，携带率高达40%，携带者表现为喝酒脸红。此外，ALDH2*2还与心肌梗死风险增加相关。

铁死亡，是一种非凋亡的、铁依赖的细胞死亡方式，与脂质过氧化有关，是一种关键的肿瘤抑制机制，然而，尚不清楚铁死亡在急性心肌梗死（AMI）中的作用。

2026年1月20日，中国科学院、海军军医大学、中山大学研究团队在" Circulation "期刊发表了一篇题为" ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury "的研究论文。

这项研究首次发现，ALDH2*2通过促进铁死亡相关基因mRNA的选择性翻译，加剧心肌梗死后的急性心力衰竭。

具体而言，ALDH2*2导致ALDH2蛋白水平下降，通过释放eIF3E因子，打破了其与真核翻译起始复合物eIF3之间的相互作用，促进eIF3E–eIF4G1–mRNA三元复合物形成，从而驱动铁死亡关键基因TFRC和ACSL4等mRNA的特异性翻译，导致心肌细胞的铁死亡加剧，促进心脏功能恶化。

研究提示我们，抑制铁死亡是治疗心肌损伤的一种可行的心脏保护策略，尤其适用于ALDH2*2携带者。

图：论文截图

在这项新研究中，研究团队纳入了一组177名急性心力衰竭且ALDH2为野生型和ALDH2*2基因型的中国患者。在野生型和ALDH2*2小鼠以及通过腺相关病毒进行心肌细胞特异性敲低eIF3E的小鼠中，建立了左前降支冠状动脉结扎的心肌梗死小鼠模型。通过基于质谱的脂质组学和代谢组学技术，对人血浆、小鼠血清样本、小鼠心脏组织和原代心肌细胞中的脂质过氧化产物进行了测定。

人类ALDH2*2携带者在急性心肌梗死（AMI）后会出现更严重的心力衰竭，通过脂质组学分析发现，其血浆中存在铁死亡的特征，表现为生物活性脂质增加和抗氧化剂（例如辅酶Q10和BH4）减少。

在ALDH2*2基因型的小鼠心肌梗死模型中也观察到了类似的特征，而通过Fer-1抑制铁死亡，则显著改善了心脏功能，并逆转了铁死亡标志物。重要的是，ALDH2*2显著降低了ALDH2蛋白水平，而铁死亡相关标志物在梗死心肌组织中显著上调。

从机制上来说，ALDH2通过eIF3E因子与eIF3复合物发生物理相互作用，从而阻止eIF3E-eIF4G1-mRNA三元复合物的形成。ALDH2*2突变导致了ALDH2缺乏，破坏了其与eIF3复合物的相互作用，释放出结合的eIF3E以形成eIF3E-eIF4G1-mRNA三元复合物，从而驱动选择性翻译含有GAGGACR（R代表A/G）基序的mRNA（例如TFRC、ACSL4和UAP1），进而促进铁死亡。在心肌梗死模型中，持续敲低心肌细胞特异性eIF3E，能够通过减轻铁死亡来恢复ALDH2*2的心脏功能。