iNature
去势抵抗性前列腺癌（CRPC）化疗耐药性仍是临床上面临的重要挑战。前列腺肿瘤干细胞（PCSC）在化疗耐药性中起到了关键作用，但其背后机制尚未完全明了。
2025年12月29日，同济大学姚旭东、石硕、Hao Yajuan、毛士玉、南方医科大学罗鹏共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“ADAMTS9-AS2 Disrupts Docetaxel-Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer via Stemness Suppression and Ferroptosis Induction”的研究论文。本研究旨在探究长链非编码RNAADAMTS9-AS2如何通过双重机制降低去势抵抗性前列腺癌的化疗耐药性，并探索靶向前列腺肿瘤干细胞、提升化疗敏感性的高分子材料的应用潜力。研究人员基于肿瘤干细胞指数（mRNAsi），借助多中心患者队列筛选出前列腺肿瘤干细胞的关键调控分子；通过体外及体内实验，评估了ADAMTS9-AS2在降低去势抵抗性前列腺癌多西他赛耐药性中的作用，并进一步探究其具体机制；最后，利用负载转化生长因子-β（TGF-β）抑制剂、铁死亡诱导剂及微小RNA-182-5p（miR-182-5p）抑制剂的高分子材料靶向前列腺肿瘤干细胞，以改善化疗敏感性。
研究证实，ADAMTS9-AS2通过双重机制降低去势抵抗性前列腺癌的化疗耐药性。此外，靶向前列腺肿瘤干细胞的高分子材料可显著提升肿瘤细胞对多西他赛的敏感性，并抑制肿瘤进展。综上，ADAMTS9-AS2可通过抑制去势抵抗性前列腺癌干细胞干性及诱导铁死亡，延缓肿瘤对多西他赛产生耐药性；而靶向前列腺肿瘤干细胞的高分子材料的应用，则为克服去势抵抗性前列腺癌化疗耐药性提供了全新策略。
前列腺癌（PCa）已成为全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期或转移性PCa患者的标准治疗。然而，经过一段时间的ADT治疗后，大多数患者不可避免地发展为阉割抵抗性前列腺癌（CRPC），该阶段疾病迅速进展，且常伴有耐药性，给临床管理带来了重大挑战。自2004年以来，多西他赛（DTX）化疗被推荐为大多数有症状晚期PCa患者的一线治疗，显著改善了整体生存期和生活质量。尽管初期有效，但获得性抗药性的发展仍是一大障碍，导致许多患者病情进展。因此，理解CRPC中多西他赛耐药的机制对于改善患者结局至关重要。研究这些机制将为克服耐药性、提高CRPC患者生存率的潜在治疗策略提供宝贵见解。化疗耐药性是一个复杂的过程，越来越多的证据支持癌干细胞（CSCs）在介导化疗耐药性中的关键作用。CSCs是肿瘤内具有干细胞样特性的亚群。由于CSC数量相对较低，深入研究它们依然具有挑战性。然而，单类逻辑回归（OCLR）是一种机器学习算法，已被证明是量化肿瘤茎性指数的有效方法。OCLR在多种恶性肿瘤中极为有效，使其在评估前列腺癌干细胞中的应用尤为重要。近年来，随着基因组学技术的进步，长非编码RNA（LncRNA）功能研究取得了显著突破。ADAMTS9-AS2是肿瘤抑制基因ADAMTS9的反义转录物，两者均位于人类3p14.1染色体上，形成互补对。据报道，它对食管癌、肺腺癌和口腔鳞状细胞癌的肿瘤起始、进展和转移具有抑制作用。铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，其特征为脂质过氧化物的蓄积，该过程由活性氧（ROS）介导，最终导致细胞死亡。溶质载体家族7 成员11（SLC7A11）是胱氨酸- 谷氨酸转运体（system Xc⁻）的重要组成部分，通过调控细胞内谷胱甘肽（GSH）的合成，在抑制铁死亡过程中发挥关键作用。在多种肿瘤中，SLC7A11的过表达均与肿瘤细胞铁死亡抵抗相关，这也是肿瘤细胞得以存活并产生化疗耐药的重要机制。高分子材料在克服肿瘤化疗耐药方面显示出巨大潜力。这类材料可被设计为具备多种功能特性，实现精准药物递送、可控药物释放及多靶点协同作用，从而显著提升抗肿瘤疗效。这类纳米材料还可进一步修饰肿瘤干细胞靶向配体，确保药物特异性作用于耐药肿瘤细胞群。因此，多功能高分子材料的设计为克服肿瘤化疗耐药提供了极具前景的新策略，具有巨大的临床应用潜力。DTX CRPC模型中脂/橡胶素/miR/SB纳米颗粒的体内抗肿瘤及免疫调节作用（摘自Advanced Science ）
目前CRPC 多西他赛耐药、前列腺肿瘤干细胞与长链非编码 RNA ADAMTS9-AS2 三者之间的相互关系仍未明确。本研究发现，多西他赛耐药的 CRPC 样本中干细胞标志物表达水平显著升高，提示肿瘤干性与化疗耐药之间存在潜在关联。通过基于 mRNAsi 的加权基因共表达网络分析（WGCNA），本研究鉴定出长链非编码 RNA ADAMTS9-AS2 为关键调控因子，该分子在前列腺肿瘤干细胞及前列腺癌组织中均呈显著低表达。功能研究表明，长链非编码 RNA ADAMTS9-AS2 通过双重机制发挥作用。基于上述研究结果，本研究研发出一种新型靶向前列腺肿瘤干细胞的高分子纳米材料。该治疗平台整合了 FOXF2 促进型微小 RNA 抑制剂、TGF-β通路抑制剂及铁死亡诱导剂，在 CRPC 模型中展现出强效克服多西他赛耐药、抑制恶性进展的作用。本研究结果为解决 CRPC 患者多西他赛耐药问题提供了极具前景的转化应用策略。
https://doi.org/10.1002/advs.202520838
2026-01-08
5722
