Nature子刊 | 中国科大黄成栋/王育才/王朝团队揭示固有无序区域远程驱动蛋白质功能开关的新机制

2025-06-06

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2025年6月4日，中国科学技术大学生命科学与医学部黄成栋教授等团队在《Nature Structural & Molecular Biology》期刊发表题为《Remote On-Off Switching of Protein Activity by Intrinsically Disordered Region》的研究论文。该工作首次揭示：蛋白质中的固有无序区域（IDR）无需与功能结构域直接接触，即可通过调控构象熵，远程实现对蛋白活性的 “开关”控制。这一突破打破了“必须接触或发生结构变化才能调控”的传统认知，为新型分子开关的设计提供了全新思路。

本研究同步在Nature Structural & Molecular Biology发表Research Briefing专题解读，题为《How protein disorder turns internal dynamics into a long-range regulatory switch》。

IDR：蛋白质功能的“隐形操控器”

蛋白质的IDR广泛存在，却常因“缺乏稳定结构”而被视作“无用尾巴”。本研究以分子伴侣Sgt2为模型，利用高分辨率核磁共振（NMR）和生化手段，系统揭示了Sgt2的C端IDR能作为“双向熵调节器”，跨越150多个氨基酸远距离调控N端结构域的动态性与活性，从而按需切换蛋白对下游分子的结合能力。令人惊讶的是，该功能的“开—关”切换完全不依赖任何直接接触或瞬时相互作用，仅凭IDR对动态变化的远程调控即可实现（图1）。

图1：IDR宛如遥控器，可以远程切换蛋白功能的‘开’与‘关’。（Art by Lili Q）

独立于中间结构域，IDR序列本身就是“开关密码”

进一步研究表明，Sgt2的自抑制作用与蛋白的中间结构域无关，而是由IDR特定的氨基酸序列决定（图2）。只要改变IDR的序列，这种自抑制效果就会消失。这说明，IDR区域本身很可能是决定蛋白功能的核心元件，而非“进化残留”。

图2：Sgt2的自抑制作用由C端IDR的特定序列决定，且不依赖中间结构域或其他蛋白片段。

构象熵：蛋白质远程调控的新范式

与经典的“构象变化”模型不同，本工作证实，Sgt2蛋白的自抑制和解锁过程完全建立在内部动力学变化（即构象熵）的调节上。IDR存在时，分子整体处于高度动态、低序参数（高熵）状态，功能域被“锁定”；而IDR被切除或底物结合后，分子变得刚性，活性被“解锁”（图3）。这揭示了“动态熵信号”作为蛋白远程调控的新范式，有望推广到更多蛋白系统中。