罕见瘤种新突破！徐瑞华/王峰/赵齐教授团队绘制全球首个食管小细胞癌单细胞转录组图谱

2025-05-23

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2025年05月15日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰、赵齐教授团队在肿瘤学权威期刊《Molecular Cancer》（分子肿瘤）发表题为《基于单细胞转录组测序解析食管小细胞癌生态系统》的突破性研究（点击文末阅读原文）。该研究首次绘制食管小细胞癌（SCCE）单细胞转录组图谱，揭示其独特的“血管诱导型”肿瘤微环境，并首次提出抗血管生成治疗在该癌种中的应用潜力。这是全球首个食管小细胞癌单细胞图谱，该工作为这一罕见但侵袭性极强的癌种的精准治疗提供了新的方向。

食管小细胞癌是一种原发于食管的罕见肿瘤，占食管原发肿瘤的0.8~2.4%，是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，兼具神经内分泌特性和超强侵袭性，约80%患者初诊即为晚期。由于该肿瘤发病率低，学术界对食管小细胞癌的诊治仍缺乏共识，治疗手段极其有限。因此，进一步深入探究食管小细胞癌的分子特征和肿瘤微环境，对开发食管小细胞癌的治疗新策略具有重要价值。

自2012年起，中山大学肿瘤防治中心的消化肿瘤团队便对这一高度侵袭性的癌种展开式了深入的研究，在肿瘤内科徐瑞华院长、王峰主任的带领下，团队前期已取得了一系列开创性的研究成果：

成果一：确立全球首个食管小细胞癌分期诊疗策略

2014年，徐瑞华、王峰教授团队牵头在美国胸外科医师学会会刊《Annals of Thoracic Surgery》上发表了全球首个大规模的食管小细胞癌回顾性队列研究，纳入了全国多中心共211例食管小细胞癌患者。该研究结果表明，根治性手术能显著提高早期（I/IIA期）食管小细胞癌患者的中位生存时间（29.0 vs. 17.4 month, p = 0.082）；而对于对于中期患者（IIB/III），化疗相比于根治性手术可显著延长患者的生存期（12.5 vs. 4.0 months，p < 0.001）；对于晚期（IV stage）的患者，放化疗对比单纯化疗可显著提高患者的生存获益（13.2 vs. 8.9 months, p = 0.014）。首次基于扎实的循证医学证据提出了食管小细胞癌的分期诊疗策略（陈唯唯、王峰等，2014）。

成果二：绘制全球首个食管小细胞癌全外显子组图谱

2018年，徐瑞华、王峰教授团队牵头在我国知名刊物《Cell Research》上发表了全球首个食管小细胞癌全外显子组图谱。该研究从基因组的角度鉴定了8个食管小细胞最常见突变基因，包括TP53, RB1, NOTCH1, FAT1等;并进一步通过与食管鳞癌、食管腺癌、头颈鳞癌、肺小细胞癌等肿瘤的基因组特征进行了横向比较，证实了食管小细胞癌与食管鳞癌在基因组特征上的高度相似性，为食管小细胞癌新型治疗策略的形成奠定了坚实基础（王峰、赵齐等，2018）。

成果三：全球首次解析食管小细胞癌独特表达特征及免疫微环境

2020年，徐瑞华、王峰教授团队牵头在知名免疫学刊物《Clinical & Translational Immunology》上发表了首个基于深度全转录组测序的食管小细胞癌的图谱分析。该研究通过对9对SCCE样本进行深度全转录组测序，并与正常食管黏膜及其他癌种数据对比，发现细胞周期、p53、Wnt通路在SCCE中显著异常，微环境中虽然存在较高的免疫细胞浸润但整体呈免疫抑制状态，主要原因是CD276、LAG-3等检查点分子上调，M2型巨噬细胞富集；同时还发现癌旁组织炎症活性显著高于健康对照，进一步提示局部免疫激活可能被肿瘤抑制，揭示了解除SCCE肿瘤微环境免疫抑制的潜在获益。该研究从深度全转录组学的角度揭示了食管小细胞癌所具有的免疫抑制微环境，首次提出了食管小细胞癌患者可能从免疫治疗中获益的科学假设（赵齐、陈衍行等，2020）。

最新突破：绘制全球首个食管小细胞癌单细胞转录组图谱

为了进一步解析食管小细胞癌的肿瘤微环境，开发新的治疗手段和诊治策略，研究团队整合10例SCCE患者肿瘤组织，联合食管鳞癌（ESCC）及正常组织对照，通过单细胞转录组及免疫组库测序技术，绘制了全球首个食管小细胞癌单细胞转录组图谱，解析其独特的血管诱导微环境，并进一步通过基础研究和详实的临床数据证实了抗血管治疗在食管小细胞癌中的潜在价值。

研究团队通过横向比较食管鳞癌和食管小细胞的单细胞图谱，发现了芽生血管内皮亚群Endo_ESM1在食管小细胞癌中高度富集。研究团队通过进一步cellchat细胞互作分析发现，该内皮细胞亚群通过VEGFA/PGF-VEGFR1/2通路与肿瘤相关血管诱导巨噬细胞和周细胞密切联系，构成了食管小细胞癌中的血管诱导微环境。该诱导微环境通过多色免疫荧光技术进行了进一步的基础实验证实，展示了抗血管治疗在小细胞食管癌中的诱人前景。

为了进一步探究食管小细胞癌与食管鳞癌在免疫微环境上的异同，研究团队采用了无监督聚类的手段构建了基于单细胞转录组学的食管癌生态分型。并鉴定出了高度富集肿瘤相关中性粒细胞，并与食管小细胞癌不良预后高度相关的EC1生态型。

对于食管小细胞癌这一罕见癌种，研究团队进一步通过NMF的手段解析了肿瘤细胞的元模块（Metaprogram）。从单细胞水平揭示了上皮细胞的转录异质性，并鉴定出了与肿瘤不良预后高度有关的上皮神经内分泌特征。这些分子分型进一步提高了我们对于食管小细胞癌这一罕见癌种的科学认识。

总而言之，本研究通过单细胞转录组学，结合临床队列和治疗信息，成功地绘制了食管小细胞癌全球首个单细胞转录组图谱。该研究揭示了食管小细胞癌中活跃的血管生成特征，首次提出了抗血管治疗在这一罕见癌种的应用前景。同时研究首次解析了食管小细胞癌的微环境生态型，鉴定出了与不良预后高度相关的神经内分泌上皮元模块，这些为食管小细胞癌的精准治疗和临床决策提供了重要的指导。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰、赵齐教授为本文共同通讯作者；吴灏祥主治医师、陈俞昆博士、王英男主治医师、陈嘉颖博士为共同第一作者。

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