铱催化，最新Nature Chemistry！

第一作者：Arthur Despois

通讯作者：Nicolai Cramer

通讯单位：瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）

研究要点

本文开发了一种高效、高选择性的铱（III）催化离子氢化方法，能够在温和条件下将多种取代的吡啶直接转化为相应的多取代哌啶（图1）。该方法的关键突破在于其卓越的官能团耐受性，硝基、叠氮、卤素、烯基、炔基等多种易还原基团在反应中得以保留。反应使用空气稳定的铱催化剂，条件温和，催化剂用量可低至0.05 mol%，并可放大至十克级规模。最终产物以稳定的哌啶鎓盐形式分离，为药物化学中广泛存在的哌啶骨架提供了多样化、高附加值衍生物的便捷合成途径。研究还成功将该方法应用于多种已上市药物的吡啶基团后期氢化，展示了其在复杂分子修饰中的强大潜力。

图1. 催化体系示意图

研究背景

含氮杂环是药物、农用化学品和天然产物中最常见的结构单元。统计数据显示，在2013年至2023年间美国FDA批准的小分子药物中，高达82%至少含有一个氮杂环，其中哌啶和吡啶是最为常见的两类（图2）。相较于平面的芳香性吡啶，其饱和类似物哌啶具有更高的sp³碳含量和三维立体性。在药物设计中，增加分子的“饱和性”和三维复杂度，往往能带来更优异的类药性质，如更高的临床成功率和更广泛的化学空间探索能力。因此，发展高效、选择性的策略，将广泛存在、易于获得的吡啶转化为功能化、具有明确结构导向和可调碱性的哌啶，具有极高的合成价值和现实需求。

传统上，将吡啶还原为哌啶多采用多相催化高压氢化，通常使用铂族金属或纳米颗粒催化剂，并在酸性条件下进行。然而，这类方法存在显著的化学选择性缺陷，无法兼容硝基、氰基、炔烃、烯烃或卤素（氟除外）等重要但易还原的官能团。另一种策略是通过对吡啶氮原子进行预官能化（如形成鎓盐）来活化底物，从而实现均相催化氢化。但这需要额外的活化和脱保护步骤，降低了合成效率。尽管已有一些改进的均相催化体系报道，但它们通常面临反应温度高、铱催化剂负载量大（4–10 mol%）、底物范围窄、官能团耐受性有限等问题。因此，开发一种条件温和、官能团耐受性广、选择性高的吡啶氢化新方法，仍然是亟待实现的目标。

图2. 哌啶结构单元在药物中的相关性及其通过选择性加氢反应的可及性

研究思路

1. 催化体系设计

本研究团队基于前期在肟的不对称离子氢化方面的工作积累，设想通过布朗斯特酸对吡啶进行质子化，可以活化其接受氢负离子转移的能力。他们设计并采用了空气稳定的铱-甲磺酸盐络合物[Ir–OMs]作为预催化剂，结合三氟乙酸（TFA） 等布朗斯特酸，发展了一种新颖的离子氢化过程。

该催化体系的核心机理在于其非经典的金属氢化物物种生成与作用模式（图2）。[Ir–OMs]前体解离出甲磺酸根阴离子，为氢气结合提供空配位点。氢气结合后，发生对阴离子促进的异裂，生成关键的催化活性物种——单氢铱络合物 [Ir–H] 和质子化的甲磺酸。随后，反应经历一个“质子化-氢负离子加成”的循环：布朗斯特酸首先质子化吡啶（或其还原中间体）形成吡啶鎓（或亚胺鎓）离子，然后铱氢物种通过外层途径传递氢负离子进行还原。整个吡啶到哌啶的转化，理论上需要三次这样的“质子化/氢负离子加成”循环。

这一机制的独特优势在于：1）氢负离子供体（Ir–H）与质子供体（布朗斯特酸）分离，允许对质子化和还原步骤进行独立调节；2）避免了底物或产物中碱性氮原子对金属中心的配位毒化，因为反应过程中生成的哌啶产物会立即被不可逆地质子化为哌啶鎓盐，从而无法与催化剂配位；3）这种外层氢负离子转移机制，使得催化剂对许多比吡啶环本身更易还原的官能团（如简单烯烃、硝基等）表现出出色的耐受性。

2.反应条件优化

研究团队以皮考林酸甲酯为模型底物，对反应条件进行了系统优化（表1）。最优条件为：在甲醇中，使用2 mol%的[Ir–OMs]催化剂和3当量的TFA，于25°C、50 bar氢气压力下反应18小时，能以>95%的产率得到目标产物。该反应对空气和水分不敏感，催化剂可在空气中稳定储存数月。

优化研究发现，氢气压力可降低至10 bar而不影响产率，甚至在常压氢气球条件下经延长反应时间也能实现高效转化。催化剂负载量可成功降低至0.1 mol%，甚至在60°C下可降至0.05 mol%。除甲醇外，异丙醇、THF、DME等溶剂也能良好适用。TFA是首选的酸添加剂，其他强酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸等也可使用但效率稍低，而乙酸则因酸性太弱无法启动反应。研究还证实，催化剂上弱配位的甲磺酸根阴离子至关重要，使用氯配位的 [Ir–Cl] 络合物或体系中存在少量卤化物（如TBACI）都会严重毒化催化剂，导致反应失败。

表1. 反应条件的优化

3. 底物范围考察

在确立最优条件后，研究团队对大量单取代、多取代吡啶的氢化范围和官能团耐受性进行了全面考察（表2，表3）。

对于单取代吡啶（表2），反应表现出极佳的兼容性：含有酯基、酰胺、三氟甲基、二氟甲基、膦酸酯、磺酰胺、磺酰基等吸电子基的吡啶均能顺利氢化，产率优异。最令人瞩目的是其对易还原官能团的卓越耐受性：3-氰基、3-硝基吡啶在核心吡啶环被还原时，氰基和硝基完全保留；3-氟、3-氯、3-溴代吡啶的卤素在反应中不发生脱卤副反应；带有末端烯烃、炔烃、烯丙酯、苄酯甚至一级烷基叠氮的吡啶，其外围敏感基团均能完好无损地保留至最终哌啶产物中，充分彰显了该催化体系高超的化学选择性。

对于多取代吡啶（表3），反应不仅能以良好至优秀的产率得到产物，还表现出有趣且可预测的非对映选择性。例如，2,3-、2,4-、2,6-二取代模式倾向于生成顺式构型的哌啶，且选择性通常很高（d.r. > 20:1）；3,4-二取代也主要得到顺式产物；而2,5-二取代则倾向于生成反式产物。研究还深入探讨了卤素取代基（F, Cl, Br）对选择性的微妙影响，例如轴向氟效应（gauche effect）可以稳定质子化的哌啶鎓盐，从而影响优势构象。此外，反应成功应用于三取代、甚至五取代吡啶的氢化，能够以良好的选择性获得全顺式等多取代哌啶。值得注意的是，某些高度取代或特定结构的吡啶可能不完全还原，反而为快速获得可用于交叉偶联的复杂中间体（如烯基溴76）提供了新途径。

表2. 单取代吡啶的氢化反应

表3. 多取代吡啶的氢化反应范围

4. 复杂分子后期修饰与合成应用展示

为了证明该方法的实用价值，研究团队将其应用于两类复杂体系：多吡啶配体和含吡啶的上市药物分子的后期选择性氢化（图3）。

对于联吡啶和三联吡啶，反应能够基于不同吡啶环的电子性质差异实现选择性氢化。例如，2,2'-联吡啶可以选择性还原其中一个吡啶环；2,3'-联吡啶则选择性还原3-位取代的吡啶环，高效合成生物碱异新烟碱。对于三联吡啶，通过控制反应温度，可以选择性地单氢化（25°C）或双氢化（60°C）外围的两个吡啶环。

在药物分子后期修饰方面，该方法展现了在复杂化学环境中对特定吡啶单元进行精准修饰的能力：钾离子竞争性酸泵阻滞剂伏诺拉生中的磺酰胺吡啶环被氢化，产率高达92%；磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特中空间位阻较大的吡啶环被选择性还原，且其环丙基保持不变；激酶抑制剂培西达替尼含有三个电子和空间环境迥异的吡啶/氮杂吲哚单元，而反应能够完全选择性地还原其中最缺电子的吡啶单元；甚至连接有雌酮甾体骨架的吡啶衍生物也能被顺利氢化，并伴随远程酮基的还原，且哌啶环上表现出完全的非对映选择性。

图3. 复杂吡啶的氢化反应

5. 规模放大与衍生转化：通向实用的合成砌块

该氢化方法具有良好的可放大性。研究团队成功进行了百毫摩尔级的放大实验，以低至0.1 mol%的催化剂负载量，从皮考林酸甲酯高效制备了16.3克哌啶产物（图4）。其他几种代表性底物的克级规模反应也取得了优秀产率，且无需柱层析纯化。

此外，生成的哌啶鎓盐作为稳定的二级胺前体，可方便地进行多种下游官能团转化：可直接在氢化后一锅法引入Fmoc、Cbz、Boc等常用氨基保护基；分离得到的卤代哌啶盐酸盐可进一步转化为N-PMB或N-Boc保护的衍生物；还可以作为合成砌块，通过还原胺化、Henry-Michael/还原环化等反应，快速构建诸如罗拉吡坦核心骨架、螺环内酰胺、氮杂双环[3.1.0]己烷等更复杂的含氮杂环结构，充分证明了其在药物化学和复杂分子合成中的广泛应用前景。

图4. 规模化生产与下游转化

图8. 机制探究

小结

本研究报道了一种高效、高选择性、官能团耐受性广泛的铱催化吡啶离子氢化反应。其核心贡献在于突破了传统氢化方法在化学选择性上的局限，使得在保留硝基、叠氮、卤素、不饱和键等关键官能团的同时，将吡啶芳香环选择性饱和成为可能。该方法操作简便、条件温和、可规模化，并以稳定盐的形式提供合成价值极高的游离二级胺。

这项工作不仅极大地拓展了多取代哌啶类化合物的化学空间和可及性，为药物发现提供了丰富多样的候选骨架库，而且通过成功实现药物分子的后期吡啶氢化，展示了其在药物衍生化、先导化合物优化以及合成生物学活性类似物方面的强大实用价值。最后，该催化体系所基于的离子氢化机制，也为未来开发不对称催化版本，实现手性哌啶的高效构建指明了方向。

原文详情

Despois, A., Cramer, N. Iridium(III)-catalysed ionic hydrogenation of pyridines to multisubstituted piperidines. Nat. Chem. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-02008-2.

已收藏 0

点赞 4