2025年西湖大学施一公团队首篇Science
2025-07-02
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iNature 2025年6月26日，西湖大学施一公、西湖实验室黄高兴宇共同通讯在Science在线发表题为“Structural basis of BAX pore formation”的研究论文，该研究揭示了BAX各种寡聚体的组装原理，为BAX介导的线粒体外膜通透性提供了结构基础。 该研究确定了BAX二聚体的二聚体作为其各种寡聚形式的基本重复单位:弧、线和环。分辨率为3.2埃的BAX重复单元的冷冻电镜结构揭示了二聚体内部和之间的相互作用。通过突出的α9对重复单元的首尾相连堆叠产生了线、弧、多边形和环。在结构上表征了四边形、五边形、六边形和七边形，它们分别包含16、20、24和28个BAX原体。BAX原体间界面的错义突变破坏孔的形成并削弱其促凋亡功能。该研究报道的各种BAX寡聚体的组装原理提供了BAX透膜的结构基础。
细胞凋亡对所有后生动物都是必不可少的。BCL-2家族蛋白BAX调节线粒体通透性。在正常细胞中，BAX主要以单体形式存在于细胞质中。C-末端螺旋α9占据由螺旋α3-α5形成的疏水沟。在细胞凋亡过程中，BAX被BH3-only蛋白如截短的BID (tBID)激活，并移位至线粒体外膜(MOM)。在膜结合后，BAX经历了进一步的活化步骤，包括螺旋α1的解离，闩锁(α6-α8)与核心区(α2-α5)的分离，以及核心区的二聚化。产生的活化BAX寡聚体使MOM通透化，允许释放促细胞凋亡因子，如细胞色素c (Cyt c)。
与所有其他成孔蛋白不同，活化的BAX寡聚体显示出非常不同的大小和不规则的形状，表现为弧、线和环，其中每一种都能够透化MOM。迄今为止，还没有报道过BAX低聚物的原子结构。尚不清楚需要多少BAX分子才能形成规定大小的孔。BAX寡聚物在尺寸和形状上的异常灵活性的分子基础仍然未知。
活化BAX寡聚体的冷冻电镜结构（图源自Science）
在这项研究中，研究人员通过BAX线和环的系统结构表征来描述BAX孔的原子特征。报道了平均分辨率为3.2的BAX线和环的共享重复单元(BAX二聚体的二聚体)的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构。这种重复单元的首尾相连堆叠产生BAX线、弧、多边形和环。还在结构上表征了BAX四边形、五边形、六边形和七边形。观察到的结构特征与大量公布的数据一致，并为上述关键问题提供了答案。该结果解释了活化的BAX寡聚物如何渗透，或者更准确地说，如何破坏MOM。该结构也解释了BAX寡聚物的不同形式(弧形、直线和环形)是如何由相同的重复单元组装而成的。
