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剪接体通常在外显子上组装,并经历重新排列以跨越相邻的内含子。大多数由内含子定义的剪接体状态已经在结构上得到了表征。然而,一个完全组装的外显子定义的剪接体的结构仍然未知。 2024年4月24日,清华大学/西湖大学施一公及清华大学闫创业共同通讯在Cell Research(IF=44)在线发表题为“Structural insights into human exon-defined spliceosome prior to activation”的研究论文,该研究报告了人类外显子定义的剪接体在四个连续状态下的原子结构:成熟的前-B、晚期前-B、早期B和成熟的B。在先前未知的晚期前-B状态中,U1 snRNP已经释放,但其余的蛋白质仍处于pre-B状态。 令人意外的是,RNA处于B状态,其中U6 snRNA与5'剪接位点形成双链结构,而U5 snRNA识别外显子的3'端。在早期和成熟的B复合物中,B特异性因子逐步被招募,并特异性地识别外显子的3'区域。研究揭示了外显子定义的剪接体组装的关键见解,并确定了前-B到B转变的机制步骤。 另外,2024年3月14日,圣约翰大学于勇及西湖大学/清华大学施一公等多团队合作在PNAS 在线发表题为“Molecular and structural basis of the dual regulation of the polycystin-2 ion channel by small-molecule ligands”的研究论文,该研究发现大多数已知的粘脂蛋白TRP (TRPML)通道的小分子激动剂抑制PC2_F604P的活性,PC2_F604P是PC2通道的功能获得突变体。其中ML-SA1和SF-51具有双重调控作用,低浓度可进一步激活PC2_F604P,高浓度可使通道失活。通过两种冷冻电镜(cryo-EM)结构、分子对接模型和诱变结果,该研究在PC2_F604P中发现了ML-SA1的两个不同的结合位点,分别负责激活和失活。这些结果为配体如何通过不寻常的机制调节PC2通道功能提供了结构和功能方面的见解,并可能有助于设计更有效和特异性调节PC2通道的化合物,并可能用于ADPKD治疗。 2024年3月14日,西湖大学施一公及万蕊雪共同通讯在Science 在线发表题为“Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome”的研究论文,首次报道了完全组装的次要剪接体的高分辨率三维结构,展示了在U12型内含子上组装过程的关键构象——预催化剪接体前体(precursor pre-catalytic spliceosome,定义为“pre-B复合物”),解析并鉴定了56个蛋白和6种RNA(pre-mRNA和5种snRNA),整体分辨率高达3.3埃。该结构第一次展示了组成次要剪接体的全部5种snRNP(U11、U12、U4atac、U6atac和U5 snRNP),揭示了次要剪接体在组装过程中对U12型内含子上5’剪接位点识别的分子机理,解决了剪接体激活过程中5’剪接位点如何逐步进入活性位点的重要问题;通过与主要剪接体的结构比较分析了U2型和U12型内含子识别的结构基础,首次从分子层面提出了主要、次要剪接体如何区分剪接位点并正确完成组装的模型。
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