Cell | 脱发的朋友有救了！陈婷/林志淼揭示成纤维细胞膜电位信号调控毛发生长机制
2025-08-18
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iNature 该研究通过研究先天性全身性终末多毛症（CGHT），一种以毛发过度生长为特征的罕见遗传性疾病，发现染色质缺失或反向复制会破坏拓扑相关结构域（TAD），导致皮肤成纤维细胞中钾通道KCNJ2的上调。小鼠遗传学表明，KCNJ2介导的皮肤成纤维细胞膜超极化通过增强成纤维细胞Wnt信号反应促进毛发生长，包括降低细胞内钙水平。值得注意的是，成纤维细胞膜电位在正常毛发周期中振荡，超极化与生长阶段特别相关。诱导成纤维细胞膜去极化会延迟生长阶段，而KCNJ2介导的超极化可以挽救衰老和雄激素性脱发模型中的脱发。这些结果揭示了成纤维细胞生物电在组织再生中以前未被认识的作用，为脱发治疗提供了新的治疗途径。
脱发是一种普遍的疾病，影响着全世界数百万人，具有深远的社会、心理和经济影响。几十年的研究为脱发的潜在因素提供了宝贵的机制见解，包括激素失衡、心理压力、代谢紊乱和毛囊干细胞（HFSC）萎缩。尽管取得了这些进展，但在理解如何有效刺激人类头发生长方面仍存在重大差距。现有的大部分知识都来自对小鼠模型的机械研究，这些研究虽然很有见地，但在基础生物学、生长动力学和再生潜力方面与人类头发明显不同。阐明调节毛发生长的人类相关机制是开发更有效的脱发转化疗法的先决条件。
毛囊是一个小型器官，经历生长期（生长）、退化期（退化）和休止期（静止）的周期性阶段。生长期毛囊的下部由基质组成，基质是一个快速分裂的上皮祖细胞区域，负责产生毛干和内根鞘。这些结构周围是外根鞘（ORS）。随着生长期向退化期过渡，毛囊的基质和下部上皮部分经历程序性细胞死亡，导致下部毛囊退化。然而，在退行期结束时，卵泡的上部保持完整，HFSC位于卵泡永久部分的底部，称为隆突。从休止期到生长期的过渡受周围生态位环境的信号调节，这些信号刺激HFSC及其祖细胞增殖，再生下毛囊，并启动新的生长期，从而产生新的毛干。
机理模式图（图源自Cell）
毛发生成是一个复杂的过程，需要上皮细胞和生态位细胞之间的精确相互作用才能进行适当的增殖和分化。这些过程的任何方面的中断都可能导致脱发或毛发异常生长，如各种人类疾病所示。虽然观察到损害器官功能的基因突变很常见，但发现在基因上促进器官生长的情况极为罕见。其中一个例外是先天性全身性终发性多毛症（CGHT），这是一种罕见的人类疾病，其特征是毛发过度生长，这为研究调节人类毛发生长的机制提供了独特的机会。CGHT可由17号染色体（Chr17）上的DNA缺失或反向复制引起。基因组研究的最新进展突显了基因组空间组织和TAD在调节基因表达和导致疾病方面的关键作用。然而，CGHT病例的罕见性和样本的有限可用性使得确定TAD改变是否导致了这种疾病的发病机制变得具有挑战性。
该研究首次发现皮肤成纤维细胞的膜电位状态是毛发再生的关键调控因素：超极化促进毛发生长，而去极化则抑制毛发生长。在先天性多毛症患者中，染色体构象变化导致KCNJ2基因在成纤维细胞中特异性上调。进一步机制研究表明，KCNJ2的上调引起膜电位超极化，从而通过降低细胞内钙浓度增强Wnt信号响应，最终促进毛发再生。此外，KCNJ2介导的超极化在雄激素性脱发及老年小鼠模型中同样可以促进毛发生长，显示出良好的临床应用潜力。综上，该研究不仅首次阐明了先天性全身多毛症的致病机制，还揭示了成纤维细胞膜电位信号在毛发再生中的核心调控作用，为器官再生及脱发治疗提供了全新的研究思路与靶点。
