南方科技大学，Nature！

研究背景

手性对于生命和合成化学至关重要，控制手性中心的形成是核心任务。目前，对于四面体碳、硅、磷 和硫 等元素的立体中心的控制已取得显著进展。

关键问题

目前，手性合成主要存在以下问题：

1、非桥联锥形氮手性构型的不稳定性

三取代胺的氮中心具有极低的构型反转能垒（20–25 kJ/mol⁻¹），且存在量子隧穿效应，使得在室温下难以检测其 N 手性。因此，对于非桥联的锥形氮手性化合物的不对称合成，仍然是一个具有挑战性且难以实现的任务。

2、现有方法在立体控制上的不足

之前对仅有 N-立体中心分子的不对称合成（如氮丙啶和氧氮丙啶结构）探索，虽然取得了一些进展，但通常需要超化学计量的手性源，并且立体选择性不高，难以满足要求。

新思路

有鉴于此，南方科技大学谭斌、加州大学洛杉矶分校K. N. Houk等人提出了一种催化对映选择性策略，通过手性布朗斯台德酸催化的氯化反应来构建非环状氮立体中心。作者设计了一种立体专一性的分子内反应，以克服氯代氮羟胺的结构和构型不稳定性。得到的2-烷氧基-1,2-恶唑烷显示出良好的对映纯度，并且密度泛函理论计算证实了在氯化过程中成功实现了对氮手性的对映控制。此外，该策略已成功应用于合成具有构型稳定氮立体中心的对映选择性 N-氯代氮丙啶。控制实验为分子内亲核取代事件提供了S_N2途径的证据。

技术方案：

1、探索了反应发展和底物普适性

研究人员通过分子内反应策略，使用γ-羟基取代的羟胺作为起始原料，成功实现了高对映选择性的1,2-恶唑烷合成，产率和对映体过量值均较高。

2、构建了稳定N-立体中心的催化不对称构型

研究人员通过引入环状侧链，合成了构型稳定的N-氯代氮丙啶，产率91%，对映体过量值达98%，且对多种取代基耐受性良好。

3、揭示了反应机制

亲核羟基空间位阻和卤化试剂种类影响对映选择性，DFT计算揭示反应机制及手性起源，氯化为对映选择性决定步骤。

技术优势：

1、首次实现了非刚性 N 手性的催化控制

本文首次通过手性布朗斯台德酸催化的对映选择性氯化反应，实现了对非桥接或非环状前体中瞬时构型稳定的锥形氮手性的有效催化对映选择性控制。

2、设计并实施了分子内 S_N2捕获策略

作者设计并实施了立体专一性的分子内捕获策略，利用羟基作为亲核试剂，通过 S_N2途径将不稳定的 N-氯化羟胺中间体转化为具有高构型稳定性的五元环（1,2-恶唑烷），从而成功保留了立体化学信息，解决了氮手性构型不稳定的难题。

技术细节

反应发展和底物普适性探索

最初尝试采用 N-烷氧基胺（C）在手性布朗斯台德酸催化下进行氯化，随后进行分子间取代（使用甲醇）生成目标产物 E。然而，尽管成功获得了产物 E，但其对映体过量值（e.e.）始终为 0%。这是因为氯化 N 手性中间体 D 不稳定，分子间 S_N2 取代反应速率不足。中间体D会首先发生脱卤反应，形成非手性的氧鎓中间体F，随后甲醇的亲核进攻通过 S_N1 样途径生成外消旋产物 E。为克服这一障碍，研究人员转向采用分子内反应策略，使用γ-羟基取代的羟胺（S）作为起始原料。这种加速的分子内反应能有效确保亲核取代发生在手性中间体脱卤之前，从而保留立体化学信息。最优条件下，模型底物S1转化为 1,2-恶唑烷产物1，产率 92%，e.e. 91%。底物普适性研究表明，该反应能很好地兼容 exocyclic 苄基上的各种取代基。改变 1,2-恶唑烷环内的取代基（如四元到七元环）通常也能以良好的产率和对映控制获得 N-手性产物。此外，该方法还成功应用于包含天然产物或药物分子衍生手性碳中心的底物，例如薄荷醇衍生物S26 和石胆酸衍生物 S27。对于含有相邻手性碳中心的消旋底物（S29-S33），该方法通常能获得一对高对映富集、非对映异构比约为 1:1 的产物，且 N 立体中心的立体化学完全由催化剂决定。

图  努力控制N手性

图  具有N-手性中心作为唯一手性元素的1，2-恶唑烷的底物通用性

图  同时具有N-和C-手性中心的1，2-恶唑烷类化合物的底物通用性研究

构型稳定N-立体中心的催化不对称构建

在成功控制瞬态构型稳定的 N 手性后，该策略被延伸至合成可分离且构型稳定的 N-氯代氮丙啶。将环状侧链引入氮丙啶结构中（如 S34）显著增强了 N 手性的构型稳定性。在优化的均相反应条件下（(R)-C12 (5 mol%)，CHCl₃，室温），氮丙啶底物 S34 能够快速（5 分钟）转化为 N-氯化氮丙啶 34，产率 91%，e.e. 98%。该反应对磺酰基上的多种取代模式和取代基（卤素、甲基）具有良好的耐受性，且对映控制极佳。此外，非磺酰基团如次膦酸酰胺以及螺环稠合的氮丙啶也适用。结果（如化合物 34 的高 e.e.）进一步有力支持了对映选择性在氯化步骤中受到控制的假设。

图  催化不对称构建可分离的构型稳定的N-立体中心

机制研究 

控制实验表明，亲核羟基的空间位阻对抗映选择性环化至关重要。当使用具有空间位阻的醇（S46或S47）时，产物的对映纯度显著下降（45% e.e.或 48% e.e.），这暗示了在环化过程中S_N1 途径的比例显著增加，破坏了立体化学完整性。此外，比较卤化试剂（NCS, NBS, NIS）的实验结果显示，产物的 e.e. 值与卤化中间体（Int-X）的 N 手性稳定性呈正相关（Cl>Br>I），进一步佐证了手性控制发生在氯化步骤。DFT 计算揭示了反应机制。计算结果表明，羟胺 S1 经由过渡态 TS1 发生酸催化氯化，形成了 N-氯化羟胺中间体 CP3，这一步骤是不可逆的，且是整个过程的对映选择性决定步骤。随后，活化的中间体 CP4 经由S_N2途径通过过渡态 TS2 快速发生分子内取代，能垒仅为 4.5 kcal/mol⁻¹，低于 N-氯化羟胺中间体的反转能垒（18.9 kcal/mol⁻¹）。手性起源分析发现，主要过渡态 TS1-S 比次要过渡态 TS1-R 更有利 1.5 kcal/mol⁻¹。这种差异主要归因于催化剂的畸变能：在主要过渡态 TS1-S 中，羟基通过氢键与催化剂形成六元环状阵列，减少了空间位阻；而在次要过渡态 TS1-R 中，羟基远离催化剂，导致羟胺的庞大取代基与催化剂的大型对位取代基之间产生紧密接触，迫使催化剂的环己基发生更大的扭曲，从而增加了畸变能。 

图  机理研究和初步应用尝试

图  反应机理和对映选择性的DFT计算

展望

总之，本研究成功开发了一种通过手性布朗斯台德酸催化氯化反应控制锥形氮手性的新方法。通过设计立体专一性的分子内S_N2捕获策略，有效地将瞬态构型稳定的N-氯化羟胺中间体转化为高对映富集且构型稳定的 1,2-恶唑烷。该策略还成功应用于合成构型稳定的N-氯代氮丙啶。DFT计算证实，对映选择性控制发生在氯化步骤，并由催化剂在过渡态中的畸变能主导。这项工作为构建 N-立体结构提供了通用且重要的新途径。

参考文献：

Wu, S., Chen, P., Duan, M. et al. Controlling pyramidal nitrogen chirality by asymmetric organocatalysis. Nature (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09607-6

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