天津师范大学/天津大学合作，Nature Chemistry！

研究背景

手性分子的立体发散合成在不对称合成和药物发现中至关重要，因为不同的对映异构体具有不同的生理特性，会影响生物功能或毒性。

关键问题

目前的研究主要存在以下问题：

1、策略稀缺性与局限性

现有策略难以实现非相邻立体中心（尤其是非环状1,n-非相邻立体中心，n=3或4）所有可能立体异构体的构建。大多数已报道的方法通常只能提供两种相对构型中的一种。

2、链转移的挑战

通过链转移策略实现多取代非环状烯烃的远程官能化面临技术难题。这包括位阻多取代烯烃与过渡金属物种的结合亲和力低，以及由于手性环境远离原手性碳原子，在烯烃插入过程中难以实现第一个手性中心的有效对映选择性控制。

新思路

有鉴于此，天津师范大学王超、天津大学黄跟平等人成功利用链转移策略，通过镍催化的三取代烯烃迁移加氢烷基化反应，以对映选择性和非对映发散的方式，实现了非环状1,n-非相邻（n=3或4）立体中心的同时构建。一系列烷基单元可以位点选择性地安装在氮原子邻近的 α-C(sp³)-H位点，提供带有 α 位手性中心和远程（γ 或 δ）全烷基取代立体中心的手性胺。通过适当选择烯烃几何异构体和配体构型，可以使用单一催化剂获得所有四个立体异构体，并对立体化学具有卓越的控制。这个简单温和的平台为复杂生物活性分子和药物相关骨架的简化合成提供了机会。

技术方案：

1、评估了反应条件与底物范围

镍催化氢烷基化广适底物，高α-选择性构建1,3/1,4-非相邻立体中心，收率93%，e.e.95%。

2、实现了立体发散合成与药物分子的后期修饰

作者证实了单一催化体系立体发散合成全部异构体，克级稳定，可用于药物后期修饰及伊马加巴林等活性分子简洁合成。

3、揭示了反应的机制和关键步骤

机理与DFT揭示了位阻促链转移，硅烷供氢，自由基路径；NiH配位不释，N–H非共价作用锁定立体选择性。

技术优势：

1、首次利用链转移策略实现非相邻立体中心的手性发散构建

本文首次利用链转移策略，成功实现了非环状1,n-非相邻立体中心的对映选择性和非对映发散合成。这扩展了含两个手性中心的手性骨架的化学空间。

2、利用单一催化剂控制了全部立体异构体

作者通过单一镍催化体系，仅通过调节烯烃底物的几何异构体（E或Z）和手性配体的构型（R或S），即可获取目标产物的全部四个立体异构体，实现了卓越的立体化学控制和可预测性。

技术细节

反应条件评估与底物范围

研究首先以 (E)-γ-甲基-γ-苯乙基取代的N-苯甲酰基烯丙基酰胺 (1a) 和1-碘丙烷 (2a) 为模型底物，对镍氢化物催化剂进行优化。最初观察到多达十种异构体。最终优化的条件是使用 NiBr₂⋅DME 作为催化剂，Me(EtO)₂SiH 作为还原剂，LiOH 作为碱，叔丁醇作为溶剂在40℃下进行反应，并发现BOX配体（L13–L14）对于获得高收率和高立体选择性至关重要。优化后的α-选择性迁移加氢烷基化反应获得了近乎单一的异构体（93%收率，95% e.e.，>20:1 d.r.）。在底物范围方面，伯烷基溴和碘化物均能顺利反应，以高产率和优异的选择性得到产物（3b–3y），且具有良好的官能团兼容性，包括芳基氟化物、醚、酯和内酰亚胺等。挑战性的仲烷基卤化物（3z–3ad）也能很好地兼容，但在位阻更大的叔烷基卤化物中效果不佳。三取代烯烃底物方面，各种电性（富电子或缺电子）的芳香族和脂肪族酰胺，以及各种长度的烷基取代基（如苄基、乙基或长链烷基），均能兼容该催化体系，成功构建1,3-非相邻立体中心。此外，该方法还成功扩展到构建1,4-非相邻立体中心（4ab–4ad），尽管对映和非对映选择性有所降低。

图  不相邻立构中心的立构发散构造

立体发散合成与药物分子的后期修饰

该协议通过改变配体构型和烯烃几何异构体（E 或 Z），实现了化合物 3a 和 4ae 所有四个立体异构体的立体发散合成，并获得了高收率和优异的选择性。这证明了该协议在单一催化体系内合成全部立体异构体的可行性。该协议还展示了在药物化学中的应用潜力，成功地对吉非罗齐 (5a)、樟脑酸 (5b)、香茅醇 (5d) 和 d-α-生育酚琥珀酸酯 (5e) 等药物样分子或天然产物进行了后期修饰。该催化体系可成功放大至克级规模（4.0 mmol），且保持高选择性。通过进一步衍生化，该产品可转化为游离伯胺 (6a)、仲胺 (6b) 或用于合成多种生物活性化合物类似物（如1,5-苯二氮卓类似物 (7) 和酮-ACE抑制剂类似物 (8)）。值得一提的是，该方法实现了高价值化合物伊马加巴林盐酸盐的简洁合成，而此前报道的合成需要七步序列。

图  类药物分子的立体发散合成及后期修饰

图  克级反应、产物衍生化和合成潜力

机理研究

初步的机理实验和DFT计算揭示了反应的关键步骤。对照实验表明 γ-取代基的位阻对链转移过程和对映控制步骤具有积极影响。氘代实验证明氢源来自硅烷，且加氢金属化过程是立体专一和不可逆的。交叉实验进一步表明 NiH 物种在链转移过程中保持与烷基链的配位，并未解离。自由基捕获实验（TEMPO）证实反应通过烷基自由基中间体进行。HR-MS分析检测到了 Ni(II)–H 物种、Ni(I)–X 和 Ni(II)–烷基中间体的存在。DFT计算结果表明，第一步迁移插入是决定区域和对映选择性的步骤，而 β-H消除步骤则主要决定非对映选择性。酰胺上的 N–H 部分通过多种非共价相互作用（如 N–H⋯Br 氢键和 π⋯π 相互作用）稳定了过渡态，在控制立体选择性中起着关键作用，这也与 N-甲基化烯丙基酰胺实验中对映选择性降低的结果相一致。

图  机制研究

展望

总之，本文成功开发了基于单一镍催化/链转移策略的烯烃迁移官能化方法，实现了非环状1,3-和1,4-非相邻立体中心的手性发散合成。该平台通过适当调节烯烃几何和配体构型，即可高选择性地获得所有四种立体异构体，展现出卓越的立体控制能力。这一简单温和的协议极大地扩展了手性骨架的化学空间，并为复杂生物活性分子的后期修饰和简洁合成提供了高效途径。

参考文献：

Ju, G., Yan, X., Bai, H. et al. Stereodivergent construction of non-adjacent stereocentres via migratory functionalization of alkenes. Nat. Chem. (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01994-7

已收藏 0

点赞 3