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2025-07-23
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编辑总结
含有五个碳和一个氮的六元环是药物分子中非常常见的结构单元。相比之下，含有两个相邻氮原子和四个碳原子的类似结构在药物研究中较少见，尽管其具有吸引人的性质。这种差异很可能源于引入额外氮原子所面临的合成挑战。近期两组研究分别报道了便捷获得这类化合物的互补方法。Puriņš 等人利用光化学方法对六元吡啶环进行切割，插入氮原子并排出碳原子；本文则从五元吡咯烷出发，通过环扩展引入氮原子。——Jake S. Yeston
研究背景
鉴于含氮杂环在生物活性分子中的普遍存在，将氮原子插入饱和环中是一种强大但尚未充分开发的骨架跳跃策略，有助于拓展类药化学空间。
鉴于此，南京大学陆红健教授团队在Science期刊上发表了题为“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”的最新论文。他们提出了一种骨架编辑方法，能够直接将氮原子插入吡咯烷环，将其转化为四氢吡嗪啶骨架。该反应条件温和、操作简便，且使用易得的O-二苯基膦酰羟胺为氮源。该方法底物范围广，官能团兼容性强，能够实现复杂分子的后期骨架修饰。
此外，通过简单的氧化还原调控，四氢吡嗪啶可进一步转化为饱和哌嗪和芳香吡嗪啶，这些含氮丰富的骨架在医药化学中极具价值，但通常合成困难。总体而言，本工作建立了一个多功能的饱和吡咯烷基氮骨架编辑平台，丰富了医药化学的合成工具箱。
研究亮点
（1）本研究首次实现了直接将氮原子插入饱和氮杂环吡咯烷骨架的α位，成功合成了二氮杂环四氢吡嗪啶骨架。该方法操作简便，采用市售的O-二苯基膦酰羟胺作为氮源，反应条件温和且兼容多种官能团，显著拓宽了含氮杂环的骨架编辑手段。
（2）实验通过对四氢吡嗪啶进行简单的氧化还原调控，分别得到了饱和哌嗪和芳香吡嗪啶这两类结构多样且药用价值高的二氮杂环骨架。这些产物展现出良好的结构多样性和功能组兼容性，解决了传统合成二氮杂环骨架难度大、合成路线复杂的问题。
图文解读
图 1. N- 杂环中的 N 原子插入策略
图 2. 反应条件优化及机理研究
图 3. 编辑吡咯烷骨架和四氢哒嗪的转变
图 4. 编辑和标记生物活性化合物
图 5. 间接编辑生物活性化合物
结论展望
本文通过创新性地实现了氮原子在饱和吡咯烷环上的直接插入，开辟了一条高效、温和且兼容性强的氮杂环骨架编辑新途径。该策略不仅突破了传统氮杂环合成中环扩展和官能团耐受性的限制，还为构建复杂且药用价值突出的二氮杂环骨架提供了简便手段。通过对生成的四氢吡嗪啶进行氧化还原调控，实现了多种氧化态下含氮骨架的灵活转化，极大地丰富了氮杂环化学空间。此方法有效填补了饱和氮杂环中氮原子插入技术的空白，推动了骨架跳跃策略在药物分子设计中的应用。更重要的是，本文的成果为后期复杂分子的骨架改造提供了新工具，有望加速新药开发过程中的骨架多样化和优化。整体而言，该研究不仅提升了含氮杂环合成的效率和多样性，也为医药化学领域的分子创新提供了重要启示，展示了单原子骨架编辑在现代有机合成中的广阔前景。
原文详情：
Jinghao Li et al. ,Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion.Science389,275-281(2025).DOI:10.1126/science.adl4755
