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IF=44.6!武汉大学雷爱文团队,最新Nature Catalysis!

2025-07-16
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氘标记技术在药物化学、材料科学及机理研究中具有重要应用价值,尤其在改善药物代谢稳定性与降低副作用方面备受关注。目前已有四种氘代药物获批上市,但惰性C(sp³)-H键的直接氘代仍面临严峻挑战:高键解离能(BDE)导致温和条件下氢同位素交换(HIE)速率极低,且传统方法需预官能化或使用强反应试剂。现有电化学策略虽可生成碳/氢自由基,但自由基寿命短、阴阳极空间分离及反应速率失配等问题阻碍高效H/D交换。因此,开发兼具温和条件、高选择性及普适性的C(sp³)-H氘代新方法具有迫切需求。



成果简介


武汉大学雷爱文教授、李武、张海波等研究者报道了一种基于硼簇的电催化策略,通过自由基H/D交换实现C(sp³)-H键的高效氘标记。以十氢十硼酸四丁基铵((TBA)₂B₁₀H₁₀)为电催化剂,阳极氧化生成的[B₁₀H₁₀]•⁻中间体与C(sp³)-H/D键发生氢原子转移(HAT),形成稳定的[B₁₀H₁₀H/D]⁻物种;阴极还原触发碳自由基与氘/氢自由基的选择性交换,同时再生催化剂。硼簇通过可逆电子转移调控自由基活性与稳定性,无需苛刻试剂即可在10分钟内完成天然产物和药物分子的快速氘代。该方法底物兼容性广、氘掺入率高,为合成及药物化学中的同位素标记提供了通用平台。

相关研究成果以“Boron clusters as efficient shuttles for electrocatalytic deuterium labelling via radical H/D exchange”为题,发表在Nature Catalysis上。



图文解析

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图1 C(sp³)-H键氘代的反应设计及硼簇介导的电催化穿梭机制


图1a表明传统氢同位素交换(HIE)因高键解离能和缓慢动力学难以实现;图1b提出单电子氧化/还原产生自由基的潜在路径;图1c指出配对电解的局限性(如自由基寿命短、速率失配及直接耦合困难);图1d设计以硼簇为电子梭的H/D交换新策略;图1e阐明硼簇穿梭循环:阳极氧化[B₁₀H₁₀]²⁻生成[B₁₀H₁₀]•⁻(步骤1),经HAT反应捕获底物氢形成碳自由基和[B₁₀H₁₀H]⁻(步骤2),阴极还原释放氢自由基并再生催化剂(步骤3)。该机制通过空间分离的氧化还原步骤规避了自由基猝灭问题,为温和条件下C(sp³)-H氘代奠定基础。



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图2 机理研究


图2通过多维度机理研究验证反应路径。图2a的循环伏安(CV)曲线显示:(TBA)₂B₁₀H₁₀在1.1 V出现不可逆氧化峰(对应[B₁₀H₁₀]²⁻→[B₁₀H₁₀]•⁻),-1.9 V还原峰表明[B₁₀H₁₀H]⁻释放氢自由基;乙腈添加增强氧化信号,证实其促进HAT过程。图2b原位质谱捕捉到电流驱动下[B₁₀H₁₀]•⁻信号上升及后续[B₁₀H₁₀D]⁻形成(m/z 120.1932)。图2c-d的EPR谱检测到DMPO捕获的氢/氘自由基(g=2.0063)及碳自由基信号,佐证阴极氢自由基释放。作者整合数据提出图2e的完整催化循环,¹¹B NMR证实硼簇稳定性(未消耗),确立其"电子梭"功能的核心作用。


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图3 氘代氨基酸的底物适用性及关键控制实验


图3展示了氘代氨基酸的底物适用性及关键控制实验。以Boc-Ala-OMe(1a)为模型底物,在1.5 V电压、(TBA)₂B₁₀H₁₀(20 mol%)催化、CD₃CN/DMSO-d₆混合溶剂中反应10分钟,获得92%收率及91%氘代率(顶部示意图)。控制实验表明:无硼簇或无电流时氘代完全抑制;TEMPO等传统HAT试剂无效;NaOH电解导致底物水解(氘代率仅27%)。15种氨基酸中,Boc-Glu-OMe(10D⁹)达98%氘代率,空间位阻大的Boc-Val-OMe(3D⁷)需三次循环富集至86%。该策略可延伸至β-氨基酸(Boc-β-alanine-OMe, 14D⁹)及非天然氨基酸,凸显其对α-位及末端酯/酰胺基团的普适性。


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图4 底物范围


图4拓展了药物分子与天然产物的氘代应用。在优化条件下(1.5 V, 10分钟),含羰基/酯基的分子(如塞来昔布33bb)氘代率74%;酰胺类化合物(如阿尼西坦22ba)在3–20分钟内完成标记(70–98%氘代率)。氮杂环甲基位点(如安替比林35ba)氘代率76%,磺酰基(奥美拉唑39bc)达60%。克级实验证明规模化潜力:AGI-5198(40bd)以61%收率获得0.61 g氘代产物。值得注意的是,部分底物(如布地奈德17b)出现C(sp²)-H/苄位意外氘代,作者指出该选择性机制尚待阐明,但整体方法为复杂药物分子提供了高效标记平台。


结论展望

该项研究开发了一种基于硼簇穿梭的实用电催化策略,通过自由基介导路径实现选择性H/D交换。机理研究证实,(TBA)₂B₁₀H₁₀在自由基耦合过程中充当关键电子梭,调控氢/氘自由基的可逆转移。该方法对多类官能团耐受性强,成功应用于29种药物分子及15种氨基酸的氘标记,在温和条件下(室温、10分钟)实现高氘代率(最高98%)及克级合成。该技术为氘标记化合物的制备提供了通用、高效且可放大的途径,有望推动合成与药物化学发展。当前工作中位点选择性的内在机制仍需深入探索,后续将通过计算模拟与实验技术系统研究。


文献信息

He, M., Deng, X., Yao, F. et al. Boron clusters as efficient shuttles for electrocatalytic deuterium labelling via radical H/D exchange. Nat Catal (2025). https://doi.org/10.1038/s41929-025-01379-6


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