IF=44.6！武汉大学雷爱文团队，最新Nature Catalysis！
2025-07-16
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氘标记技术在药物化学、材料科学及机理研究中具有重要应用价值，尤其在改善药物代谢稳定性与降低副作用方面备受关注。目前已有四种氘代药物获批上市，但惰性C(sp³)-H键的直接氘代仍面临严峻挑战：高键解离能（BDE）导致温和条件下氢同位素交换（HIE）速率极低，且传统方法需预官能化或使用强反应试剂。现有电化学策略虽可生成碳/氢自由基，但自由基寿命短、阴阳极空间分离及反应速率失配等问题阻碍高效H/D交换。因此，开发兼具温和条件、高选择性及普适性的C(sp³)-H氘代新方法具有迫切需求。
武汉大学雷爱文教授、李武、张海波等研究者报道了一种基于硼簇的电催化策略，通过自由基H/D交换实现C(sp³)-H键的高效氘标记。以十氢十硼酸四丁基铵（(TBA)₂B₁₀H₁₀）为电催化剂，阳极氧化生成的[B₁₀H₁₀]•⁻中间体与C(sp³)-H/D键发生氢原子转移（HAT），形成稳定的[B₁₀H₁₀H/D]⁻物种；阴极还原触发碳自由基与氘/氢自由基的选择性交换，同时再生催化剂。硼簇通过可逆电子转移调控自由基活性与稳定性，无需苛刻试剂即可在10分钟内完成天然产物和药物分子的快速氘代。该方法底物兼容性广、氘掺入率高，为合成及药物化学中的同位素标记提供了通用平台。
相关研究成果以“Boron clusters as efficient shuttles for electrocatalytic deuterium labelling via radical H/D exchange”为题，发表在Nature Catalysis上。
图1 C(sp³)-H键氘代的反应设计及硼簇介导的电催化穿梭机制
图1a表明传统氢同位素交换（HIE）因高键解离能和缓慢动力学难以实现；图1b提出单电子氧化/还原产生自由基的潜在路径；图1c指出配对电解的局限性（如自由基寿命短、速率失配及直接耦合困难）；图1d设计以硼簇为电子梭的H/D交换新策略；图1e阐明硼簇穿梭循环：阳极氧化[B₁₀H₁₀]²⁻生成[B₁₀H₁₀]•⁻（步骤1），经HAT反应捕获底物氢形成碳自由基和[B₁₀H₁₀H]⁻（步骤2），阴极还原释放氢自由基并再生催化剂（步骤3）。该机制通过空间分离的氧化还原步骤规避了自由基猝灭问题，为温和条件下C(sp³)-H氘代奠定基础。
图2 机理研究
图2通过多维度机理研究验证反应路径。图2a的循环伏安（CV）曲线显示：(TBA)₂B₁₀H₁₀在1.1 V出现不可逆氧化峰（对应[B₁₀H₁₀]²⁻→[B₁₀H₁₀]•⁻），-1.9 V还原峰表明[B₁₀H₁₀H]⁻释放氢自由基；乙腈添加增强氧化信号，证实其促进HAT过程。图2b原位质谱捕捉到电流驱动下[B₁₀H₁₀]•⁻信号上升及后续[B₁₀H₁₀D]⁻形成（m/z 120.1932）。图2c-d的EPR谱检测到DMPO捕获的氢/氘自由基（g=2.0063）及碳自由基信号，佐证阴极氢自由基释放。作者整合数据提出图2e的完整催化循环，¹¹B NMR证实硼簇稳定性（未消耗），确立其"电子梭"功能的核心作用。
图3 氘代氨基酸的底物适用性及关键控制实验
图3展示了氘代氨基酸的底物适用性及关键控制实验。以Boc-Ala-OMe（1a）为模型底物，在1.5 V电压、(TBA)₂B₁₀H₁₀（20 mol%）催化、CD₃CN/DMSO-d₆混合溶剂中反应10分钟，获得92%收率及91%氘代率（顶部示意图）。控制实验表明：无硼簇或无电流时氘代完全抑制；TEMPO等传统HAT试剂无效；NaOH电解导致底物水解（氘代率仅27%）。15种氨基酸中，Boc-Glu-OMe（10D⁹）达98%氘代率，空间位阻大的Boc-Val-OMe（3D⁷）需三次循环富集至86%。该策略可延伸至β-氨基酸（Boc-β-alanine-OMe, 14D⁹）及非天然氨基酸，凸显其对α-位及末端酯/酰胺基团的普适性。
图4 底物范围
图4拓展了药物分子与天然产物的氘代应用。在优化条件下（1.5 V, 10分钟），含羰基/酯基的分子（如塞来昔布33bb）氘代率74%；酰胺类化合物（如阿尼西坦22ba）在3–20分钟内完成标记（70–98%氘代率）。氮杂环甲基位点（如安替比林35ba）氘代率76%，磺酰基（奥美拉唑39bc）达60%。克级实验证明规模化潜力：AGI-5198（40bd）以61%收率获得0.61 g氘代产物。值得注意的是，部分底物（如布地奈德17b）出现C(sp²)-H/苄位意外氘代，作者指出该选择性机制尚待阐明，但整体方法为复杂药物分子提供了高效标记平台。
该项研究开发了一种基于硼簇穿梭的实用电催化策略，通过自由基介导路径实现选择性H/D交换。机理研究证实，(TBA)₂B₁₀H₁₀在自由基耦合过程中充当关键电子梭，调控氢/氘自由基的可逆转移。该方法对多类官能团耐受性强，成功应用于29种药物分子及15种氨基酸的氘标记，在温和条件下（室温、10分钟）实现高氘代率（最高98%）及克级合成。该技术为氘标记化合物的制备提供了通用、高效且可放大的途径，有望推动合成与药物化学发展。当前工作中位点选择性的内在机制仍需深入探索，后续将通过计算模拟与实验技术系统研究。
He, M., Deng, X., Yao, F. et al. Boron clusters as efficient shuttles for electrocatalytic deuterium labelling via radical H/D exchange. Nat Catal (2025). https://doi.org/10.1038/s41929-025-01379-6
