Nature重磅发现：母亲孕期缺铁，竟会让儿子变“女儿”？

孕妇通常被建议补铁，以防止怀孕期间常见的“缺铁性贫血”，而一项最新的 Nature 研究显示，孕期缺铁的可能会对胎儿的性别发育产生深远影响——孕期小鼠缺铁，竟会导致性染色体为 XY 的小鼠胚胎发育出卵巢！

2025 年 6 月 4 日，大阪大学的立花诚（Makoto Tachibana）团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Maternal iron deficiency causes male-tofemale sex reversal in mouse embryos 的研究论文。

这项研究发现，怀孕小鼠缺铁，会导致其腹中小鼠胚胎从雄性向雌性的性别逆转——具有 XY 染色体的雄性小鼠发育出卵巢。这一重磅发现揭示了哺乳动物的铁代谢与性别决定之间存在关联。

铁元素，特别是二价铁离子（Fe²⁺）对于生命至关重要，众所周知，它是负责运输氧气的血红蛋白的核心。而这项最新研究揭示了铁的一个全新关键角色——激活雄性性别决定基因的“分子钥匙”。

在哺乳动物（包括人类和小鼠）中，性别由性染色体决定：XX 为雌性，XY 为雄性。但实际上，染色体只是蓝图，真正的性别分化需要精确的基因表达程序。

对于雄性胚胎，位于 Y 染色体上的 Sry 基因是启动睾丸发育的“总开关”。它只在胚胎发育的特定时间窗口（在小鼠中约E10.5-E12.5天），在性腺的特定细胞（前支持细胞）中短暂而强烈地表达，指挥性腺向睾丸方向发育。也就是说，对于携带 XY 染色体的人，如果 缺失了 Sry 基因，那么他看起来是女性。如果将 Sry 基因导入雌性小鼠基因组中，那么它将发育为雄性。

铁是雄性性别决定基因表达的关键

研究团队发现，雄性性别决定基因 Sry 的激活并非自动发生。它的启动子区域在激活前被一种名为 H3K9me2 的组蛋白修饰标记所“封印”，导致该基因的抑制转录。要解除这个封印，需要一种叫做 KDM3A 的组蛋白去甲基化酶，而 KDM3A 酶要正常工作，必须结合 Fe²⁺ 作为其催化反应不可或缺的“燃料”或“辅因子”。

那么，研究团队如何一步步揭开真相的呢？

1、铁在雄性决定细胞中富集：

研究团队发现，在雄性小鼠性腺决定的关键时期（E11.5），负责性别决定的体细胞（NR5A1⁺ 细胞，包含前支持细胞）中，铁代谢相关基因（例如铁摄入基因 Tfrc，铁还原/生成基因 Steap3、Slc11a2、Ncoa4、Hmox1）的表达水平显著高于其他细胞。

免疫荧光和特异性 Fe²⁺ 荧光探针直接观察到，前支持细胞及其细胞核内积累了高水平的活性 Fe²⁺。质谱分析证实，这些细胞的总铁含量是邻近非性别决定细胞的近 2 倍。

2、阻断铁供应，Sry 基因表达翻车：

基因敲除实验： 研究团队在小鼠胚胎性腺体细胞中特异性敲除了关键的铁摄入基因 Tfrc。结果显示，性染色体为 XY 的胚胎，其性腺细胞内的 Fe²⁺ 水平骤降，Sry 基因启动子区域的 H3K9me2 标记显著增加，Sry 基因表达水平大幅降低。

体外培养实验： 将早期胚胎性腺在培养液中用铁螯合剂（DFO）处理，人为制造“缺铁”环境。结果 XY 性腺内的铁含量降至 40%，H3K9me2 水平翻倍，Sry 表达几乎消失。这些本应发育成睾丸的 XY 性腺，90% 转向表达卵巢标志物 FOXL2，发育成了卵巢样结构。补充铁剂或抑制 H3K9 甲基转移酶可以挽救这一表型，证明了问题核心在于缺铁导致的 H3K9 去甲基化失败和 Sry 基因表达沉默。

3、母体缺铁，胎儿遭殃：

药物诱导母体缺铁： 在小鼠胚胎的性别决定窗口期（约E6.5-E10.5）给怀孕母鼠口服铁螯合剂（DFX）。结果，约 7% 的 XY 后代发生了雄性到雌性的性别反转，72 只 XY 后代中，4 只发育出双侧卵巢，1 只发育了一个卵巢和一个睾丸。

饮食诱导母体缺铁： 更贴近现实的是，让母鼠在孕前 4 周和整个孕期食用低铁饮食。单独的低铁饮食对性别决定无影响。然而，当母鼠携带一个对自身无害的 Kdm3a 基因功能缺失杂合突变时（导致去甲基化能力减弱），低铁饮食导致了约 5% 的 XY 后代发生雄性到雌性的性别反转，43 只 XY 后代中，2 只发育出双侧卵巢。

这些结果证明了母体的铁营养状态与遗传背景共同作用，影响后代的性别决定。

铁代谢与性别决定

总的来说，这项研究确立了铁代谢在哺乳动物的雄性性别决定中的核心作用：

1、铁是表观遗传调控的关键因子： Fe²⁺ 是组蛋白去甲基化酶 KDM3A 的必需辅因子。

2、铁-KDM3A 信号轴驱动雄性发育： 在雄性性腺决定期，前支持细胞主动富集 Fe²⁺，驱动 KDM3A 去除 Sry 基因启动子上的抑制性标记 H3K9me2，从而激活 Sry 基因表达，启动睾丸发育程序。

3、母体铁状态影响胎儿发育： 母体严重缺铁，可通过降低胎儿性腺可利用铁水平，损害 KDM3A 活性，从而抑制 Sry 基因表达，最终可能导致 XY 胚胎的性腺发育为雌性表型，也就是性别逆转。

对人类健康的启示

铁缺乏是孕期最常见的营养缺乏症之一，世界卫生组织（WHO）估计影响全球约 35.5% 的孕妇。虽然这项研究是在小鼠模型中进行，但其揭示的生物学机制（铁-表观遗传-基因表达调控）具有高度保守性。这一发现提示了我们，严重的母体铁缺乏可能是人类某些 46-XY 单纯性腺发育不全（性染色体是 XY，但性腺发育不完全男性化）的一个之前未被充分认识的环境风险因素。

该研究也强调了保障孕妇充足铁摄入的重要性，不仅是为了预防母亲贫血和保障胎儿正常造血，还可能关乎胎儿复杂而精密的性别发育程序的正确执行。该研究还提示我们，环境因素（营养）可能通过表观遗传机制直接影响关键发育基因的表达和命运决定。

总的来说，这项发表于 Nature 的研究颠覆了我们对铁元素的传统认知，证实了它还发挥着操控基因表达、决定胚胎性别发育的重要作用，揭示了母体铁营养状态与胎儿性别发育之间令人惊讶的直接联系，为理解性腺发育障碍提供了全新视角，并为孕期营养干预敲响了警钟。

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