IF=81！颠覆性认知：南京大学孔令东等发现果糖能直接攻击线粒体，不经过代谢，也能致病

果糖是膳食中不可或缺的成分，天然存在于水果和蜂蜜中。在人类进化过程中，零星的季节性水果摄入提供了有限的天然果糖来源，帮助原始哺乳动物在食物短缺时通过高效储存脂肪和糖原得以存活。然而，现代食品工业中高果糖玉米糖浆的广泛添加——从软饮料、烘焙食品到加工调味品——已使人类每日果糖摄入量大幅超出进化的适应阈值。北美、欧洲和东亚的大规模流行病学调查证实，过量摄入添加果糖与肥胖症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、慢性肾病（CKD）甚至癌症进展之间存在正相关关系。

几十年来，科学界普遍认为果糖引起的组织损伤和代谢紊乱完全源于其经典的分解代谢过程——果糖经己酮糖激酶磷酸化后，产生甘油三酯、尿酸、活性氧等有毒中间代谢产物，这些产物被认为是诱发线粒体缺陷和细胞功能异常的罪魁祸首。然而，一个根本性问题始终悬而未决：未被代谢的完整果糖分子本身，是否也能直接发挥致病作用？

2026年8月17日，南京大学孔令东、方雷及清华大学杨茂君团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 上发表了题为“Fructose directly remodels the translocase of the outer membrane to impair oxidative phosphorylation in podocytes”的研究文章，在本研究首次给出了肯定答案。

果糖的“第二身份”：线粒体安检门的直接入侵者

研究者鉴定出线粒体外膜TOM复合物的关键亚基TOM22，是果糖的直接传感器。TOM复合物是线粒体的“通用安检门”——超过99%的线粒体蛋白在细胞质中合成后，必须通过TOM通道才能进入线粒体内部。其中，TOM22位于TOM与内膜TIM23复合物之间的关键传递界面，负责识别前体序列、底物分选以及稳定超复合物。

研究通过体外生化实验证实：果糖以非共价方式直接结合TOM22，诱导TOM复合物发生细微但功能关键的构象变化。这一结构重塑导致两个严重后果：

• 线粒体蛋白导入受阻：TOM通道的“安检门”变形，核编码线粒体蛋白——尤其是线粒体核糖体亚基——无法正常跨膜转运

  
   

• 氧化磷酸化崩溃：线粒体核糖体无法组装，线粒体DNA编码的13种氧化磷酸化核心蛋白无法翻译，线粒体“发电厂”断电

从分子到器官：足细胞损伤的完整链条

足细胞是肾小球毛细血管壁上的终末分化上皮细胞，通过复杂的足突结构维持滤过屏障完整性。这些结构需要持续充足的ATP供应，高度依赖丰富的线粒体。因此，足细胞对果糖引发的线粒体损伤格外敏感。

在细胞和动物模型中，高果糖暴露导致TOM22结合果糖、TOM复合物重塑、线粒体蛋白导入抑制、氧化磷酸化下降、足细胞损伤、肾小球病变。而破坏果糖与TOM22之间的相互作用，能有效挽救线粒体功能障碍及肾小球损伤。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

需要客观指出的是：该研究目前主要在足细胞系和小鼠模型中验证，果糖-TOM22相互作用在人类代谢性疾病中的确切贡献仍需临床转化研究确认。此外，TOM22作为果糖传感器的结合亲和力、果糖浓度阈值、以及不同组织（肝脏、脂肪、肾脏）中该机制的差异性，都需进一步量化评估。

尽管如此，这项研究确立了一个创新的机制范式——果糖作为线粒体膜复合物的直接变构调节剂，独立于其经典代谢途径发挥作用。这一发现彻底改变了我们对果糖致病机制的理解：过去我们只盯着果糖代谢后的“垃圾”，现在我们知道，果糖分子本身就像一把“钥匙”，直接插进线粒体安检门TOM22的锁芯，把门卡变形，让线粒体核糖体进不去，最终导致发电厂瘫痪。

对于全球范围内因过量果糖摄入导致的代谢性疾病和慢性肾病发病率持续攀升的公共卫生危机而言，果糖-TOM22轴代表了一个此前未被认识的致病驱动因素和全新的治疗干预靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02896-x

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