浙江大学，Nature Nanotechnology！

在老年人群体中，细胞行为失调影响了组织损伤后的再生过程。在再生早期，促炎性巨噬细胞会引发免疫失衡；而在后期，衰老干细胞降低了再生能力。本研究通过分析老年小鼠皮肤损伤早期（伤后4天）和晚期（伤后7天）的单细胞转录组数据，发现F4/80⁺巨噬细胞和Prrx1⁺干细胞中NAD⁺消耗酶（如CD38和PARPs）表达增加，提示存在NAD⁺耗竭的共同机制。研究团队开发了一种时空适应性纳米治疗系统，用于在组织修复的不同阶段向特定细胞递送NAD⁺，重塑多细胞再生微环境，促进老年损伤后的组织再生。

成果简介

于此，浙江大学方向前、赵玥绮、唐睿康、刘昭明等人成功构建了一种基于葡萄糖修饰的杂化细胞膜的时空适应性纳米治疗系统，能够将NAD⁺精准递送至损伤修复过程中的关键细胞群体，包括早期的促炎性巨噬细胞和后期的干细胞。通过代谢重编程，该系统在老年骨质疏松小鼠模型中有效恢复了受损的骨再生能力，并加速了皮肤伤口愈合。这一成果不仅为老年损伤后的组织再生提供了新的治疗策略，也为纳米医学与再生医学的结合提供了新的思路。

图|NAD⁺作为恢复巨噬细胞和干细胞代谢稳态的潜在靶点

NZM的合成与表征

研究团队将NAD⁺封装到ZIF-8纳米颗粒中，并用来自骨髓间充质干细胞（BMSCs）和骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的葡萄糖修饰杂化细胞膜进行包被，制备了NZM。通过傅里叶变换红外光谱、X射线衍射等技术对NZM进行了表征，确认了其结构和组成。此外，还通过蛋白质组学分析了杂化膜的组成，发现其与细胞膜结构相关联，并且与囊泡靶向和融合相关的蛋白质也得到了鉴定。

NZM对炎症巨噬细胞的靶向与调节

在损伤后，巨噬细胞会感应损伤相关分子模式并转变为促炎状态，依赖葡萄糖代谢来维持细胞因子的产生。研究发现，脂多糖（LPS）激活的巨噬细胞中葡萄糖转运蛋白GLUT1显著上调，提示存在GLUT1依赖的摄取途径。实验结果表明，NZM能够选择性地靶向促炎性巨噬细胞，通过溶酶体酸触发的降解将NAD⁺释放到细胞质中，从而实现代谢重编程，减少炎症因子的产生，促进巨噬细胞向抗炎表型转变。

图|NZM摄取依赖GLUT1以及随后促炎性巨噬细胞的代谢重塑

NZM调节巨噬细胞代谢和免疫微环境

通过转录组分析，研究团队比较了未刺激、LPS刺激和LPS+NZM处理的巨噬细胞，发现NZM能够显著改变LPS诱导的转录谱。基因集富集分析显示，NZM处理上调了氧化代谢相关基因，下调了促炎信号通路相关基因。代谢组分析进一步揭示了NZM处理后巨噬细胞中代谢物的变化，特别是脂质代谢相关代谢物的显著变化，表明NZM通过调节脂质代谢和氧化代谢来抑制炎症反应。

图|NZM触发巨噬细胞代谢重编程

NZM对干细胞的调节作用

在组织修复过程中，干细胞的功能随着年龄增长而下降，这与NAD⁺水平降低和线粒体功能障碍有关。研究中利用NZM纳米载体在修复阶段将NAD⁺直接递送至MSCs，发现NZM能够显著恢复老年MSCs中的NAD⁺和ATP水平，减少细胞凋亡和衰老标志物的表达，降低DNA损伤和细胞周期抑制信号，有效逆转衰老。此外，NZM还改善了线粒体功能，增加了线粒体质量，提高了氧化磷酸化效率，并促进了线粒体自噬。

图|NZM改善线粒体健康并逆转衰老干细胞

NZM重塑再生微环境

研究团队通过Transwell共培养系统评估了NZM对巨噬细胞和MSCs之间相互作用的影响。结果表明，NZM能够减少衰老MSCs释放的促炎因子，同时使巨噬细胞的分泌谱向促修复表型转变，从而打破衰老MSCs和促炎性巨噬细胞之间的恶性循环，重塑有利于再生的微环境。

图|NZM通过协同作用重塑再生微环境

NZM在骨质疏松小鼠模型中的应用

为了评估NZM在骨质疏松条件下的体内疗效，研究团队构建了骨质疏松小鼠模型，并在小鼠颅骨上制造了全层骨缺损。实验结果表明，NZM能够显著促进骨缺损的修复，提高骨体积分数和骨密度。此外，NZM还能够调节局部免疫环境，减少促炎性单核细胞/巨噬细胞的数量，并增加M2型巨噬细胞的极化。

NZM在皮肤伤口模型中的应用

在全层皮肤伤口模型中，NZM同样展现出了显著的治疗效果。与未处理和空白凝胶处理的小鼠相比，NZM处理的小鼠伤口愈合速度更快，皮肤再生和胶原沉积更加明显。此外，NZM还能够调节伤口部位的免疫细胞组成，减少炎症因子的产生，促进再生因子的分泌。

图|NZM在骨质疏松骨缺损和皮肤伤口模型中促进组织再生

小结

本研究开发的时空适应性纳米治疗系统通过精准递送NAD⁺，实现了对损伤修复过程中关键细胞群体的代谢重编程，有效促进了老年小鼠的骨再生和皮肤伤口愈合。这一成果不仅为老年损伤后的组织再生提供了新的治疗策略，也为纳米医学与再生医学的结合提供了新的思路。未来，该研究团队将继续探索该纳米治疗系统的临床应用潜力，为老年损伤后的组织修复提供更加有效的解决方案。

参考文献：

Liang, K., Zhao, L., Zhang, S. et al. Spatiotemporal-adaptive nanotherapeutics promote post-injury regeneration in ageing through metabolic modulation. Nat. Nanotechnol. (2025).

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