天津大学，Nature Chemistry！
2025-07-30
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研究背景
烷基胺广泛应用于医药、材料、农药等的制造。N（烷基）-O键的氢解是合成有机胺的有力工具。
关键问题
然而，电化学氢解制甲胺主要存在以下问题：
1、目前的电氢解反应选择性很低
CH₃NO₂电氢解反应通常在N-甲基羟胺（CH₃NHOH）中间体处停止，导致CH₃NH₂的选择性非常低（<10%）。这可能是由于CH₃NHOH的N-O σ键极化程度较低，难以进一步裂解。
2、缺乏有效的电催化剂来推动反应的进行
尽管芳基硝基化合物的电催化氢解已经较为容易实现，但CH₃NO₂到CH₃NH₂的电氢解仍面临巨大挑战，缺乏有效的电催化剂来推动反应进行，同时催化剂调节机制和pH值对CH₃NH₂形成的影响尚不明确。
新思路
有鉴于此，天津大学张兵等人设计了一种富含低配位原子的铜电催化剂，在较低的电位下，以99 %的选择性和97 %的法拉第效率将硝基甲烷转化为甲胺。低配位的铜位点在N-甲基羟胺的吸附上诱导了一个大的偶极矩，以促进N-O氢解。调控pH改变了速率控制步骤，导致甲胺的产生具有pH依赖型火山趋势。作者展示了1.5 mol甲胺的安培级生产，以及简单的产物纯化，氘代甲胺和药物的克级合成，以及其他N-O键的氢解。这项工作为烷基N-O键氢解提供了一种有前途的、通用的方法，可以与传统的热化学方法竞争。
技术方案：
1、通过计算辅助设计LC-Cu电催化剂
作者通过DFT计算发现低配位Cu（LC-Cu）可显著增强CH₃NHOH的吸附和N-O键断裂，降低氢解动力学势垒，提高CH₃NH₂的选择性。
2、合成了LC-Cu的合成并测试了其电化学性能
通过电还原CuO纳米棒前体制备了低配位铜（LC-Cu）电催化剂，并通过电化学表征验证了其高活性和计算预测的合理性。
3、揭示了LC-Cu在CH₃NO₂电还原中的作用机制
原位拉曼光谱表明CH₃NO₂在LC-Cu和CS-Cu表面均生成CH₃NHOH中间体，但仅LC-Cu能高效转化为CH₃NH₂。LC-Cu具有更低的活化能、更强的电场响应和更优的吸附构型，显著促进N-O键氢解，实现高选择性和低电位反应。
4、探讨了电解质pH对CH₃NO₂电还原为CH₃NH₂的影响
研究表明电解质pH显著影响CH₃NO₂电还原为CH₃NH₂的效率，通过调节pH，可在LC-Cu上高效生成CH₃NH₂。
5、展示了大规模电还原CH₃NO₂合成CH₃NH₂
作者通过优化电极和电解液pH，建立流动反应器，实现CH₃NO₂高效电还原合成CH₃NH₂，产率和法拉第效率显著提升，展现出良好的耐久性和应用前景。
6、证实了电还原方法的通用性
通过电还原CD₃NO₂高效合成了CD₃NH₂，并将其应用于多种氘代药物的合成，显著提高了产率和效率。该方法还扩展到其他N-O键的氢解，展现出良好的普适性。
技术优势：
1、设计并合成了高效铜电催化剂
本研究设计并合成了一种具有丰富低配位位点的铜电催化剂（LC-Cu），在pH为5.8的缓冲溶液中实现了99%的选择性和97%的FE将硝基甲烷电还原为甲胺，性能显著优于传统催化剂，反应效率提升约10倍。
2、成功实现了安培级的甲胺电合成
作者通过理论计算和实验验证，揭示了pH对反应速率控制步骤的影响，该方法成功应用于1.5 mol甲胺的安培级生产、氘代甲胺和药物的克级合成，以及其它脂肪族手性和非手性胺的合成，展示了其潜在的实用性和广泛的适用性。
技术细节
LC-Cu电催化剂的计算辅助设计
研究旨在开发高效的CH₃NHOH氢解催化剂以提高CH₃NO₂电还原为CH₃NH₂的选择性。通过DFT计算，研究了CH₃NHOH和CH₃NH₂在常用电极上的吸附自由能（Gad），发现Cu具有最高的CH₃NH₂/CH₃NHOH比率，是最佳催化剂。然而，仅使用Cu时，CH₃NH₂产率提升有限。进一步研究表明，低配位Cu（LC-Cu）通过增强d-σ*相互作用，显著提高了CH₃NHOH的吸附强度、降低了N-O键强度和氢解动力学势垒（Ea），从而促进了CH₃NHOH的活化。与配位饱和的Cu（CS-Cu）相比，LC-Cu在吸附CH₃NHOH时展现出更强的偶极矩（0.38 vs. 0.23）和极化率（1.0 vs. 0.5），且在更正的电位下实现更强吸附。电场增强时，LC-Cu上CH₃NHOH的N-O σ键与表面夹角减小更明显，电荷分离更显著，促进了电子转移。这些特性使LC-Cu成为高选择性电还原CH₃NHOH为CH₃NH₂的理想催化剂。
图 计算辅助设计LC-Cu催化剂提高CH3NHOH转化CH3NH2性能
LC-Cu的合成及电化学性能
作者通过电还原CuO纳米棒前体制备了低配位铜（LC-Cu）电催化剂。XPS、XRD等表征确认了还原Cu的存在，原位拉曼和XAS揭示了CuO到Cu的转化过程，且LC-Cu具有丰富的低配位位点。电化学测试表明，LC-Cu的过电位更低，CH₃NO₂还原动力学更有利。在0.15 V下，CH₃NO₂还原选择性可达99%，CH₃NH₂的法拉第效率（FE）达97%。与配位饱和的Cu（CS-Cu）相比，LC-Cu在更正电位下即可实现高效还原，且产率高出约20倍。动力学同位素效应实验表明质子主要来源于磷酸盐。这些结果验证了LC-Cu的高活性和计算预测的合理性。
LC-Cu促进活性的来源
通过原位拉曼光谱监测了CH₃NO₂在CS-Cu和LC-Cu表面的电还原过程，发现两者均能生成CH₃NHOH中间体，但仅LC-Cu能显著促进其进一步氢解为CH₃NH₂。实验表明，CH₃NHOH在LC-Cu上的N-O振动峰向低频移动，且在较小负电位下对电场响应显著，其活化能比CS-Cu低5-6倍。DFT计算显示，随着电位负移，CH₃NHOH的N-O键与LC-Cu表面夹角减小，键长增加，且在低电位下即可实现高CH₃NH₂选择性。此外，LC-Cu还能在较低电位下实现其他N-O键的氢解，生成脂肪胺，进一步证实了其在促进N-O键氢解中的高效性。这些结果揭示了LC-Cu在CH₃NO₂电还原中的独特优势及其作用机制。
图 LC-Cu在促进CH3NH2形成中的作用
pH对CH3NO2-to-CH3NH2电化学转化的影响
作者探讨了电解质pH对CH₃NO₂电还原为CH₃NH₂的影响。实验表明，CH₃NH₂的形成随pH增加先升后降，pH 5.8为最佳，此时在-0.15 V下CH₃NH₂产率最高。微动力学建模显示，CH₃NO₂还原为CH₃NHOH的速率决定步骤（RDS）随pH变化：在低pH下，CH₃NHOH还原为CH₃NH₂的活化能（Ea）较高，限制了CH₃NH₂的生成；随着pH升高，CH₃NHOH的吸附增强，其还原Ea降低，但在pH大于2.8时，CH₃NO₂活化的RDS限制了CH₃NHOH的生成，导致CH₃NH₂产率降低。此外，随着pH增加，CH₃NHOH的N-O键与LC-Cu表面夹角减小，吸附增强，而CH₃NO₂的活化难度增加，这也是pH依赖性的原因。通过调节pH，可在LC-Cu上高效选择性地生成CH₃NHOH和CH₃NH₂。
图 pH值对CH3NH2生成的影响及成因
在安培级电流密度下可扩展的CH3NH2合成
在确定最佳电极和电解液pH后，作者建立了25 cm²双电极流动反应器，用于大规模电还原CH₃NO₂合成CH₃NH₂。通过用甘油氧化代替OER，生成高价值的甲酸（FA），降低了电池电压。实验表明，在1.25 A至12.5 A电流下，CH₃NH₂的法拉第效率（FE）超过70%，产率最高可达55.4 mmol h⁻¹。在3.75 A下，CH₃NH₂和FA的产率分别为22.6 mmol h⁻¹和29.15 mmol h⁻¹，FE分别为97%和55.7%。此外，CH₃NH₂在1.25 A下连续合成57小时，FE为78%，电池电压稳定在1.3 V，显示出良好的耐久性。通过蒸馏和盐析，获得了纯度>99%的CH₃NH₂盐酸盐，展现了该方法在可持续合成CH₃NH₂方面的实际潜力。
图 CD3NH2的克级合成及其在氘代药物应用中的用途
应用拓展
作者通过电还原方法高效合成了多种氘代胺类化合物，具有重要的药物应用价值。首先，利用CD₃NO₂的电还原合成了CD₃NH₂，产率高达90%，并将其应用于合成多种氘代药物，如多那非尼、甲基-氘代双雌美拉烷-d3和抗阿尔茨海默病药物AR-1001-d5，显著提高了合成效率和产率。此外，通过CD₃NH₂制备了α,α-氘代重氮甲烷（CD₂N₂），并成功应用于药物的氘代反应。该方法还扩展到其他N（烷基）-O键的氢解，实现了多种脂肪族胺的高效合成，包括环状脂肪族羟胺的N-O键氢解，产率优异。这些结果表明，电还原方法在N-O键断裂和氘代药物合成中具有广泛的适用性和高效性，为药物合成提供了新的绿色合成路径。
图 将方法推广到其他N-O键氢解反应
展望
总之，本研究发现低配位Cu电催化剂对CH₃NO₂电还原为CH₃NH₂具有显著效果，其选择性达99%，法拉第效率（FE）为97%。低配位Cu表面的CH₃NHOH吸附强且活化能低，使反应高效进行。pH调控速率决定步骤（RDS），形成CH₃NH₂的火山关系。该方法可实现1.5 mol CH₃NH₂的安培级生产，适用于氘代甲胺和药物合成，展现了广泛的实用性和通用性，克服了N（烷基）-O键氢解的难题。
参考文献：
Li, R., Yang, R., Li, Q. et al. Strong dipole-promoted N–O bond hydrogenolysis enables ampere-level electrosynthesis of methylamine. Nat. Chem. (2025).
https://doi.org/10.1038/s41557-025-01864-2
