重磅！他，手握Science，师从游书力院士，博毕5年即任武汉大学教授，再发Nature Synthesis！

吡啶是天然产物和药物中最常见的氮杂芳烃核心结构之一，但其固有的电子特性使得亲电取代反应优先发生在邻位和对位，导致间位选择性官能团化长期以来是一项重大挑战。传统的亲电卤化或导向金属化-卤化策略通常条件苛刻、步骤繁琐、原子经济性低，且不适用于未活化的吡啶底物。近年来发展的临时去芳香化策略虽可实现间位选择性，但往往需多步反应并产生大量副产物。尽管Minisci型自由基反应可实现吡啶的官能团化，但其区域选择性仍局限于电子匹配的位点。因此，发展一步、温和、高选择性的吡啶间位C–H卤化方法具有重要的合成意义与应用价值。

针对以上难题，武汉大学戚孝天、程强团队报道了一种可见光诱导下单步实现吡啶及其衍生物间位选择性溴化与氯化的新方法，使用商品化试剂（如N-溴代丁二酰亚胺和 trichloroisocyanuric acid）。研究表明，关键中间体吡啶鎓自由基阳离子倾向于发生自由基偶联，从而克服了吡啶固有的低卤化反应活性，这一机制在概念上有别于以往的“去芳香化-极性反转”策略。同时，吡啶鎓自由基阳离子上的自旋密度分布，结合所提出的中间体π–π堆积结构，共同控制了其与卤素自由基之间的间位选择性反应。该反应条件简单、温和且稳健，区别于其他已报道的间位选择性卤化反应。

相关研究成果以“Spin-density-controlled radical coupling for meta-selective C–H halogenation of pyridines”为题，发表在Nature Synthesis上。

程强，武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师。2018年博士毕业于中科院上海有机化学研究所，师从游书力院士。2018-2023年，在德国马普煤炭研究所和德国明斯特大学从事博士后研究。2022年入选国家级海外青年人才项目。至今任武汉大学化学与分子科学学院教授、博士生导师。迄今以第一/共同第一作者身份在Science, Nat. Chem.（2篇）, Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.（3篇）等国际权威期刊发表研究性论文8篇，以第一/共同第一/通讯作者在Trends Chem., Chem. Rev., Chem，Chin. J. Chem.等国际权威期刊发表综述及评论性文章4篇，共发表论文18篇。目前主要研究方向为有机氟化学、光催化化学、不对称催化、自由基化学。

戚孝天，武汉大学化学与分子科学学院教授、博导、课题组长(PI)。2013年6月在重庆大学获得学士学位，2017年6月在重庆大学获得博士学位，师从蓝宇教授。2017年9月至2020年12月在美国匹兹堡大学(University of Pittsburgh)刘鹏教授课题组从事博士后研究。2021年初加入武汉大学开展独立科研，主要研究方向为理论与计算有机化学，致力于通过理论计算研究过渡金属促进的自由基偶联过程，借助能量分解分析(EDA)方法、自由基-配体局域相互作用模型等策略揭示影响反应活性和选择性的主导因素，归纳总结金属有机化学中自由基成键、断键的一般规律，建立自由基本征活性预测模型。目前发表科研论文70余篇，其中（共同）一作和通讯作者文章22篇，包括1篇Chem、2篇J. Am. Chem. Soc.、3篇Angew. Chem. Int. Ed.，另有第二作者Nature 文章1篇。科研论文被正面引用2100余次，个人H因子为29。

图1 吡啶的超选择性碳氢卤化反应

图1系统回顾并对比了吡啶间位C–H卤化领域的现有策略与该工作的创新之处。图1a展示了以往为缺电子（杂）芳烃开发的卤化方法，但这些方法均不适用于未活化的吡啶。图1b总结了四类基于临时去芳香化策略的吡啶间位官能团化方法，它们通过极性反转将吡啶转化为亲核物种，但存在原子经济性低、产生大量化学废物的问题。图1c展示了经典的Minisci型自由基反应，其通常发生在吡啶的邻位和对位。图1d说明了通过吡啶还原生成的自由基中间体其自旋密度集中在对位，从而导致对位选择性烷基化。

与之相反，图1e展示了该工作的核心策略：通过吡啶的单电子氧化生成吡啶鎓自由基阳离子，其自旋密度分布在间位，进而与卤素自由基发生偶联，实现了一步、高间位选择性的C–H卤化反应。该策略条件简单温和，使用商业试剂，并具有优异的官能团耐受性和较高的原子经济性。

图2 反应分析和DFT研究

图2展示了吡啶间位溴化反应的条件优化、机理探究与密度泛函理论（DFT）计算研究。图2a通过一系列条件筛选，确立了以NBS为试剂、乙腈为溶剂、在450 nm蓝光照射和空气条件下的最优反应体系。关键的对照实验表明，光照必不可少，而溴素可能是反应的真实引发剂。图2b的紫外-可见光谱和图2c的核磁共振氢谱均证实了吡啶与溴素之间形成了加合物，该加合物可吸收450 nm的光。图2d的自由基捕获实验和高分辨质谱分析为吡啶鎓自由基阳离子中间体的存在提供了证据。

图2e通过已知方法生成相同的吡啶鎓自由基阳离子并进行溴化，进一步验证了该中间体的关键作用。图2f和2g的DFT计算深入揭示了反应机理与选择性来源：吡啶鎓自由基阳离子（Int-1）的自旋密度在C3和C5位最高；更重要的是，它与另一分子吡啶底物通过π–π堆积形成复合物（Int-2），显著降低了C5位溴化过渡态（TS-4）的自由能垒（比C3位过渡态TS-3低1.0 kcal mol⁻¹），从而成功解释了实验中观察到的C5:C3 ≈ 4.4:1的区域选择性。

图3 底物适用范围

图3全面展示了该间位选择性自由基偶联卤化策略的底物适用范围。研究表明，多种2-芳基吡啶能良好地兼容该反应，芳基上可带有卤素、三氟甲基、甲氧基、烷基和TMS等多种官能团。对于含有富电子苯环的底物，虽观察到竞争性苯环溴化，但吡啶环的间位卤化仍是主反应。该策略成功应用于一系列2,2'-联吡啶、2,3'-联吡啶以及C3或C4位有取代基的吡啶，尽管后两者反应性稍低。值得注意的是，多种强吸电子基团（如卤素、酮、酰胺、醛、酯、三氟甲基和氰基）都能被耐受，其中2-氰基吡啶在此前策略中反应性很差，但在该方法中于80°C下可顺利转化。该反应对游离的醇、酰胺等质子性官能团也表现出良好的兼容性，并且成功避免了吡啶乙酮底物常见的α-溴化副反应。此外，策略成功拓展至氯代反应（使用TCCA），并对喹啉、异喹啉、萘啶、吡嗪、嘧啶乃至五元杂环吡唑等一系列氮杂芳烃均表现出高度的间位选择性和良好的反应性，体现了其广泛的普适性。

图4 药物分子的后期卤化及溴化产物的应用

图4展示了该吡啶鎓自由基阳离子介导的自由基偶联卤化策略在药物分子后期修饰中的应用以及溴化产物的进一步转化。研究成功对多种含吡啶结构的药物（如美替拉酮、尼古丁酸DL-薄荷酯、尼可刹米、尼可地尔、尼可莫尔、依托贝特、吡丙醚等）实现了高度间位选择性的溴化或氯化，为后续的多样性衍生化提供了关键中间体。值得注意的是，对于含有两个电子性质差异吡啶环的美替拉酮，反应选择性地在富电子的吡啶环上发生单溴化。

此外，文章还展示了溴化产物作为高效交叉偶联伙伴的应用潜力：以尼可刹米的溴化产物55为例，通过不同的偶联反应，成功将氨基、甲硫基、苄氧基和磷酰基等多种官能团引入吡啶的间位，这些转化使用传统合成方法颇具挑战。最后，文章还提出了一种基于2,3'-联吡啶的迭代式间位溴化与Suzuki–Miyaura交叉偶联的链延长策略，可高效、高选择性地合成具有可调长度和功能的3,3'-吡啶寡聚物，这类分子在电子传输材料或配位纳米管等领域具有潜在应用价值。

总之，该项研究开发了一种以吡啶鎓自由基阳离子为关键中间体的吡啶及相关氮杂芳烃的间位选择性自由基偶联溴化和氯化反应。该反应简单、稳健、易于操作，并适用于广泛取代的氮杂芳烃。对药物分子的后期修饰以及溴化产物的多样化转化证明了该方法的实用性。初步机理研究表明，吡啶鎓自由基阳离子π体系上的自旋密度分布与潜在的π–π堆积结构共同控制了区域选择性，使得间位反应占优。这种基于自旋密度导向的自由基偶联概念，有望启发更多关于吡啶及其他芳香体系的有趣转化。

Zhang, J., Wu, G., Zhao, Y. et al. Spin-density-controlled radical coupling for meta-selective C–H halogenation of pyridines. Nat. Synth (2025).

https://doi.org/10.1038/s44160-025-00869-6

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