重庆大学，Nature Synthesis！

研究背景

具有立体硫中心的亚砜在药物化学、有机合成等领域具有重要价值，尤其在药物中，其手性亚磺酰基对药代动力学和药效学参数至关重要。轴手性亚砜作为一类复杂的有机硫化合物，因其独特的性质和潜在的应用价值而受到广泛关注。

关键问题

然而，轴手性亚砜的合成主要存在以下问题：

1、轴手性亚砜的合成仍然具有挑战性

传统上，由于不同手性元素的性质差异，手性亚砜和轴手性的构建通常需要两个不同的催化体系，主要通过分步合成策略来实现，例如将轴手性引入预设的手性亚砜中或在现有轴手性化合物中构建手性亚砜。

2、缺乏高效的单步合成策略

目前尚未有报道能够在一个反应步骤中同时建立手性亚砜和轴手性的合成策略。实现这一目标面临三大挑战：开发高活性和选择性的亚磺酰化试剂、设计具有潜在C-C轴手性的1-萘酚底物，以及开发能精确控制立体选择性和非对映选择性的双功能催化体系。

新思路

有鉴于此，重庆大学闫海龙教授等人报道了一种精简的轴手性亚砜的合成策略。该方法通过合理设计的试剂和定制的催化体系的组合，在一个反应步骤中同时建立手性亚砜和轴手性。该方法应用于多种底物，并得到了具有广泛功能性的产品。通过一系列机理实验对亚磺酰化反应进行了研究。本研究为具有潜在应用价值的手性亚砜的合成提供了一条途径。

技术方案：

1、设计并合成了具有潜在轴手性的模型底物

研究人员筛选多种亚磺酰化试剂，发现对甲苯亚磺酰氰性能最佳，产率51%，对映选择性75%，非对映选择性6:1，用于后续优化。

2、探索了亚磺酰化反应的底物范围

作者证实了亚磺酰化反应对多种取代基和骨架有良好普适性，但3,3′-联萘基骨架和苄基亚磺酰氰会导致非对映选择性和对映选择性下降。

3、深入探究了轴手性亚砜中两个手性元素的热稳定性

研究表明轴手性亚砜3ai和3a在高温下表现出高热稳定性和对消旋的强抵抗力，表明其可作为手性配体或催化剂的潜在前体。

4、展示了轴手性亚砜的合成应用

轴手性亚砜3a在克级合成中表现出优异的催化性能，且可通过多种转化生成多种功能化产物，对映纯度保持良好，还可转化为高效S,P-配体19用于烯丙胺化反应。

5、揭示了亚磺酰化反应的机理

通过机理实验发现，羟基是反应关键，氧原子来源于亚磺酰化试剂，C–H键去质子化是决速步，富电子基团提高对映选择性，吸电子基团加速反应但降低对映选择性。

技术优势：

1、首创单步法高效构建轴手性亚砜

本文首次报道了通过对映选择性有机催化，在单一步骤中同时建立手性亚砜中心和轴手性的合成策略，显著提高了原子和步骤经济性，成功克服了传统分步合成的局限性。

2、展示了催化体系普适性广与产物多功能转化

研究开发了结合新型亚磺酰化试剂和轴联萘基修饰方酰胺催化剂的高效双功能催化体系，实现了对多种底物的广泛适用性，并成功进行了克级放大合成。所得轴手性亚砜产物不仅具有卓越的热稳定性，还能进一步进行多样化的合成转化，包括转化为高效的手性配体，在不对称催化中展现出优异性能。

技术细节

反应开发

研究人员以化合物1a为模型底物，筛选多种亚磺酰化试剂。发现对甲苯亚磺酰氰（2a）效果最佳，产率51%，对映选择性75%，非对映选择性6:1。在条件筛选中，金鸡纳生物碱类催化剂仅表现出中等对映选择性和较差的非对映选择性。基于环己二胺骨架的催化剂E对映选择性为64%，非对映选择性为15:1，显示出环己二胺骨架在非对映选择性控制方面的潜力。进一步筛选发现，轴联萘基修饰的方酰胺催化剂F（Ra, R, R）表现卓越，实现89%对映选择性和>20:1非对映选择性，表明环己二胺与轴联萘基修饰骨架的手性兼容性对反应结果有深刻影响。溶剂和温度优化显示，氯仿在25°C下效果最好。通过添加4Å分子筛并在反应6小时后额外追加0.5当量亚磺酰化试剂，产率得到进一步提升。最终确定了高产率和对映选择性的优化反应条件。

图  手性亚砜类生物活性分子和配体，合成策略和设计蓝图

反应范围

亚磺酰化反应对1-萘酚3-位醚键取代基（如不同长度的烷基链或苄基）具有良好普适性，通常能保持优异的对映选择性。萘环上不同位置的取代基（如甲氧基、烷基、苯基和乙烯基）也与标准反应条件兼容。底物骨架可替换为较大的蒽基或多种杂环，但当骨架为3,3′-联萘基时，非对映选择性显著下降，表明合适的取代基对轴手性亚砜的非对映选择性控制至关重要。对于苯基取代，6-位甲基有助于维持高对映选择性，但其电子性质的改变会显著降低对映选择性。亚磺酰氰的适用范围也广泛，包括带有叔丁基、苯基、甲基、甲氧基和卤素的苯基亚磺酰氰，以及萘-2-亚磺酰氰和杂环亚磺酰氰，均能顺利进行反应。然而，未取代苯基亚磺酰氰的对映选择性有所下降，而苄基亚磺酰氰则未能检测到产物。

图   底物范围

热稳定性研究

作者深入探究了轴手性亚砜中两个手性元素的热稳定性。对化合物3ai进行手性亚砜的热消旋研究，在150°C下反应22小时后，仍以73.2% e.e.和>95%产率回收，这表明手性亚砜具有较高的锥体反转势垒，对消旋具有较强的抵抗力。对轴手性稳定性进一步研究，化合物3a在相同条件下（150°C下6小时）以>99% e.e.和9.22% d.e.回收，这表明在此条件下，仅轴手性发生消旋。通过计算，3a在110°C和150°C下的旋转势垒分别为34.81 kcal/mol和34.68 kcal/mol，半衰期分别为866.4小时和6.89小时。这些结果共同表明轴手性亚砜3a对消旋具有高耐受性，预示其可能成为不对称合成中手性配体或有机催化剂的潜在前体。

图  热稳定性研究

合成应用

轴手性亚砜的应用范围得到了广泛探索。在标准条件下进行的克级合成中，3a保持了优异的催化性能（91% e.e., 61% 产率），并且通过重结晶可以获得对映选择性超过99%的纯产物。3a的磺酰基可以被氧化成磺酰基，生成产物4；同时，1-萘酚4-位的亲电溴化反应也顺利进行，得到了产物5。3a还可以与多种试剂发生反应，生成一系列酚取代产物6-9。经过特定的转化，3a可以得到化合物10（其结构已通过X射线晶体分析证实）以及磺酰亚胺化合物11。此外，中间体9中的OTf基团是一个优良的离去基团，可以参与各种钯催化的偶联反应，从而得到轴手性亚砜12-14。对产物14进行去保护化处理，可以得到轴手性亚砜15，其2-萘酚单元可以进一步功能化为多种基团（16-18），并且在这些转化过程中，对映纯度得到了良好的保持。特别值得一提的是，化合物15可以经过三步反应高效转化为S,P-配体19。该配体与钯催化剂结合，能够高效促进消旋(E)-1,3-二苯基烯丙基乙酸酯与吗啉和苄胺的烯丙胺化反应，分别以87%和97%的对映选择性得到产物21和22。

图  3a的克级合成和合成转化

机理研究

研究人员通过对照实验揭示了亚磺酰化反应的机理。发现底物羟基是反应关键，亚砜中的氧原子来源于亚磺酰化试剂而非水。自由基清除剂实验排除了自由基途径。动力学同位素效应（KIE=2.75）表明1-萘酚2-位C–H键的去质子化是决速步。非线性效应（NLE）显示催化循环中存在非单一催化剂模式。Job Plot分析证实催化剂F与底物和亚磺酰氰均以1:1结合。取代基效应研究发现，富电子基团提高对映选择性，吸电子基团加速反应但降低对映选择性。基于这些结果，研究人员提出了催化循环：亚磺酰氰与催化剂结合形成亚磺酰铵盐复合物，催化剂引发底物去质子化生成阴离子中间体，随后与亚磺酰铵盐复合物发生SNAr反应，最终通过芳构化和质子转移生成目标产物并再生催化剂。

图  机理研究

展望

总之，本研究开发了一种合成轴向手性亚砜的新策略，通过一步亚磺酰化反应同时构建手性亚砜和轴向手性，具有中等产率和优异对映选择性。该方法在多种底物和放大合成中表现出良好适用性和稳健性，产物可广泛用于多种合成转化。机理研究揭示了反应途径，为手性亚砜化学提供了稳健、多功能的合成方法，可获得多种功能化手性分子。

参考文献：

Chang, Y., Zhou, G., Xu, D. et al. Enantioselective organocatalytic construction of axially chiral sulfoxides. Nat. Synth (2025).

 https://doi.org/10.1038/s44160-025-00877-6

已收藏 0

点赞 4