晚期痴呆被成功逆转！Cell子刊：这种化合物能恢复大脑NAD+稳态，晚期痴呆首次全面恢复
2025-12-26
5653
痴呆症，是一种慢性、进行性的中枢神经系统疾病，是导致全球死亡的第七大原因。世卫组织数据显示，全球约有5500万痴呆症病例，每年新增约有1000万例。
近百年以来，阿尔茨海默病（AD）被视为一种不可逆的神经退行性疾病，这种观念源于其复杂的病理积累和逐渐的神经元死亡。
2025年12月22日，美国凯斯西储大学在" Cell Reports Medicine "期刊上发表了一篇题为" Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain "的研究论文。
研究显示，一种名为P7C3-A20的神经保护化合物，通过恢复大脑NAD+稳态，首次全面逆转了两种晚期AD小鼠模型的认知障碍和病理变化，证实了AD可被药物逆转，为人类治疗带来全新策略。
图：论文截图
在这项研究中，研究人员在两种不同AD小鼠模型中，淀粉样蛋白驱动的5xFAD模型和tau蛋白驱动的PS19模型，分析了神经保护化合物P7C3-A20对认知、病理的影响。
P7C3-A20，是一种正变构调节剂，并不是NAD+前体，其核心靶点是烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT），通过变构结合NAMPT，改变其空间构象，从而激活并增强NAMPT活性，P7C3-A20可将NAD+水平恢复至正常的生理范围，而不超量。
在晚期5xFAD模型中（12月龄），小鼠在6个月已出现认知障碍、病理变化，12个月进入晚期，通过连续6个月的P7C3-A20治疗，认知功能全面恢复至野生型水平，包括认知、记忆、运动等功能全面恢复，以及磷酸化tau蛋白水平降低、血脑屏障结构修复、神经炎症减轻等病理逆转。
值得注意的是，P7C3-A20并未减少淀粉样斑块（Aβ）的数量或改变其生成，这表明其作用机制并非直接靶向Aβ，而是通过恢复NAD+稳态，增强了大脑的自我修复能力。
同样，在晚期PS19模型中，仅30天的P7C3-A20治疗，就显著改善了认知功能，并逆转了病理特征。
进一步分析发现，在人类AD患者和AD模型小鼠的大脑中，NAD+/NADH比率显著下降，且其失调程度与tau病理、氧化损伤、神经炎症、血脑屏障破坏等病理特征呈正相关。P7C3-A20通过激活NAMPT，将NAD+水平恢复至正常的生理水平，而不会导致NAD+水平异常升高，有效恢复NAD+稳态。
图：论文截图
对人类AD大脑蛋白质组学分析显示，46个蛋白质在人类AD和小鼠AD模型中呈现相同的异常表达趋势，并在P7C3-A20治疗后表达恢复正常，这项蛋白涵盖蛋白质稳态、RNA代谢、线粒体功能等关键通路，其中17个蛋白在人类AD大脑中的转录水平和蛋白水平呈现一致的变化，这凸显了它们作为治疗靶点的潜力。
研究指出，这项研究挑战了AD不可逆转的传统观念，首次证明了晚期AD可被药物逆转，提出了「恢复大脑功能」作为AD治疗的新范式，而非仅仅针对单一的病理蛋白。
研究人员表示，恢复大脑的修复能力比单纯清除病理蛋白更重要，这项研究是神经退行性疾病领域的一个转折点，表示即使在疾病晚期，通过恢复大脑的功能，仍有可能逆转痴呆。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535
