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精准改造T细胞以实现靶向肿瘤识别及解决体内抗原特异性T细胞不足的问题，是癌症免疫治疗领域的重大挑战。
2025年10月28日，上海交通大学章雪晴、美国新泽西理工学院Xu Xiaoyang共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“mRNA-Based Vaccination Drives in Vivo Dendritic Cell Reprogramming and Selective Cytotoxic T Lymphocyte Modulation for Enhanced Antitumor Immunity”的研究论文，该研究提出一种VISIT（疫苗启动的选择性T细胞调控）简化策略，可通过体内树突状细胞（DC）重编程实现细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的时空调控。该策略采用优化的脂质纳米颗粒，优先将mRNA递送至脾脏树突状细胞，使树突状细胞表面能同时呈递肿瘤抗原和膜结合型IL-15/IL-15Rα复合物（作为T细胞增强剂），从而在促进抗原特异性CTL激活与扩增的同时，将非特异性免疫激活降至最低。
预防性接种可实现肿瘤的完全清除，并建立长期免疫记忆，为抵抗肿瘤再攻击提供有效保护。在已建立卵清蛋白（OVA）表达型结肠癌和侵袭性黑色素瘤模型的小鼠中，全身性接种能最大化抗原特异性CTL应答并抑制肿瘤生长。当与免疫检查点抑制剂联合使用时，该治疗方案展现出协同效应，进一步延长黑色素瘤荷瘤小鼠的总生存期。综上，VISIT疫苗平台通过精准调控树突状细胞与T细胞相互作用的时空特性，提供了一种体内树突状细胞重编程方法，为开发个性化癌症免疫治疗方案奠定基础。
抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）可通过精准识别并清除肿瘤细胞，在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。然而，高效抗原呈递策略的缺乏，以及抗原特异性CD8⁺T细胞激活与扩增不足，为有效免疫治疗方法的研发带来了重大挑战。目前，基于树突状细胞（DC）的体外疫苗和过继性T细胞（ATC）治疗通过改造DC以增强抗原呈递能力，或改造T细胞以提升抗原识别能力，从而增强肿瘤特异性T细胞应答。但这类体外活细胞治疗存在诸多局限性：自体DC过继转移后产量低、半衰期短；提取的T细胞在输注前需进行大量结构优化和耗时的扩增。此外，体外治疗具有个性化属性，其复杂且昂贵的制备流程进一步增加了应用难度。为解决体外T细胞激活与扩增在临床应用中的局限性，基于mRNA的DC体内重编程为功能性调控T细胞提供了可行途径。该策略不仅能直接激活内源性DC，使其在微环境中保留天然功能特征，还能诱导强烈的肿瘤特异性细胞免疫和体液免疫，同时简化制备流程、降低成本。另一方面，白细胞介素-15（IL-15）作为一种膜相关细胞因子，常被用于刺激T细胞存活与增殖，且对记忆性CD8⁺T细胞的维持至关重要。但全身性IL-15给药可能引发非特异性免疫激活，导致脱靶不良反应。因此，迫切需要开发一种具有靶向效果的DC体内重编程方法，实现抗原与IL-15在DC表面的高效共呈递，以促进后续T细胞的激活与扩增。该研究提出一种多功能VISIT平台（即疫苗启动的选择性T细胞调控平台），通过程序化DC调控T细胞，实现抗原特异性CTL的原位生成与体内扩增。脾脏作为最大的次级淋巴器官，富含DC和T细胞，借助DC表面的MHC-I识别机制，成为启动T细胞应答的理想天然微环境。该团队利用已优化的脂质纳米颗粒（LNP），这类颗粒可优先在脾脏蓄积，将编码肿瘤抗原的mRNA与膜结合型IL-15/IL-15受体α复合物（bIL-15，IL-15的生物活性形式）共同递送至DC。从作用机制来看，IL-15通过与DC表面表达的IL-15受体α（IL-15Rα）结合发挥生物功能，随后bIL-15复合物被反呈递给邻近表达IL-15受体β/γ异二聚体（IL-15Rβ/γ）的T细胞。这种相互作用会激活受体相关激酶JAK1和JAK3，导致STAT5磷酸化，进而驱动Bcl-2、Mcl-1等抗凋亡转录因子的表达，还会激活PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号通路。这些过程共同启动转录程序，促进CD8⁺T细胞的存活、增殖与分化，最终增强抗肿瘤免疫。作者推测，将两种mRNA整合到单一靶向纳米载体中（即“一石”），可实现抗原/MHC-I与bIL-15在DC表面的时空共表达，从而达成“二鸟”效应：同时将抗原呈递给CD8⁺T细胞，并将bIL-15递送至抗原特异性CD8⁺T细胞。这一过程将促进抗原特异性CTL的原位生成与增殖，最终实现肿瘤清除和免疫记忆建立。图1 VISIT平台通过体内DC重编程引发强大的抗原特异性CTL反应（摘自ACS Nano ）体内实验数据表明，该mRNA纳米疫苗经全身给药后，可特异性在脾脏蓄积并转染DC。结果进一步显示，基于mRNA的VISIT方法能有效促进DC成熟与抗原呈递，同时实现bIL-15向抗原特异性T细胞的程序化呈递，从而增强抗原特异性CTL扩增与体液免疫。预防性接种该疫苗可完全抑制肿瘤生长，并诱导长效记忆性T细胞，为抵抗肿瘤再攻击提供保护。在同基因MC38-OVA结肠癌和侵袭性B16F10黑色素瘤小鼠模型中，治疗性接种显著增强CTL应答、延缓肿瘤进展并延长生存期。值得注意的是，将该疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用时展现出协同效应，进一步提升了黑色素瘤荷瘤小鼠的治疗效果。此外，该疫苗平台的全身给药未引发脱靶不良反应，显示出良好的安全性。综上，VISIT平台为肿瘤特异性T细胞的原位生成与扩增，提供了一种安全、可即时使用的DC体内重编程方法，可作为过继性T细胞治疗的补充方案。该平台可通过mRNA编码任意抗原表位，为个性化免疫治疗的研发提供了重要参考。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c09365#
2025-11-07
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