研究发现“音量拨盘”用于向上或向下切换神经通讯
2020-05-15
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麻省理工学院的皮克尔学习与记忆研究所的神经科学家发现，一种蛋白质的作用类似于释放神经递质的量表，神经元是通过连接突触来释放神经元的化学物质，以刺激肌肉或与大脑回路中的其他神经元通讯。这些发现有助于解释突触如何发挥作用，并可以更好地帮助人们理解某些神经系统疾病。
研究小组确定了果蝇模型中的蛋白质Synaptotagmin 7（SYT7），这种蛋白质也存在于人类和其他哺乳动物中，从而限制了含有神经递质的小泡（称为囊泡）的数量和可用性，这些小泡在突触中释放。神经元将囊泡部署到称为“活性区”的部位，以通过突触释放它们，这一过程称为“囊泡融合”。当科学家减少SYT7时，他们发现突触释放了更多的神经递质。当他们增加蛋白质时，神经递质释放显着下降。
麻省理工学院生物学与脑与认知科学系神经科学的Menicon教授，资深作者特洛伊·利特尔顿（Troy Littleton）说：“您几乎可以把它想像成收音机的音量调节器。” “如果神经元想发出更多的信号，它要做的基本上就是降低它正在制造的SYT7蛋白的水平。对于神经元来说，这是一种非常优雅的方式来提高或降低他们提供的输出量。”
这项研究的共同主要作者是研究科学家卓冠和莫妮卡·C·奎尼翁斯·弗里亚斯（MónicaC.Quiñones-Frías），他们在5月4日的研究中成功捍卫了她的博士论文。她指出，通过充当该刻度盘，该蛋白质可以改变自然界突触在回路中的活动，称为“突触可塑性”的属性。
Quiñones-Frías说：“ Syt7以剂量依赖的方式调节神经传递，并且可以充当短期突触可塑性的开关。”
研究科学家Yulia Akbergenova还是eLife中发表的这项研究的合著者。
突触惊喜
尽管很重要，但研究结果并非该团队最初寻找的结果。
几十年来，神经科学家已经知道突触标签蛋白家族在突触功能中起着关键作用。实际上，利特尔顿（Littleton）在1993年发表的博士论文显示，当钙离子涌入时，SYT1促进神经递质的快速释放。但是即使禁用了SYT1，突触仍然可以在较慢的时间内释放神经递质。没有人发现促进随后缓慢释放的因素，但是许多科学家寄希望于SYT7。
利特尔顿说：“这是整个领域（包括我的实验室）一直在寻找的东西。” “因此，当我们将其淘汰并看到与我们预期相反的情况时，这真是一个惊喜。”
突变体和显微镜
为了研究SYT7，研究小组将实验重点放在了特征明确的区域中的突触上：果蝇神经元和肌肉之间的连接处。研究小组不仅希望了解改变蛋白质水平的差异会在哪里引起突触活性，还希望追踪其如何产生这些差异。
他们通过突变和繁殖果蝇来改变神经元可能产生的SYT7的数量，在果蝇中该基因被完全消除，只能表达一个拷贝，或者在基因中过表达，从而产生比正常人更多的SYT7。对于这些飞线中的每条，他们都测量了SYT7与突触传递之间令人惊讶的反比关系。
同样，使用实验室发明的技术在每次发生时都在视觉上标记神经递质释放，他们绘制了神经元-肌肉连接处各个突触的活跃程度。在生产出较少的SYT7的果蝇中，与正常果蝇相比，它们看到了更多的突触，具有较高的释放倾向。
一旦他们确认了SYT7的限制性作用，自然的问题就是SYT7如何限制神经递质的释放。毕竟，突触非常复杂，SYT7在该机制中的关键作用尚未得到表征。
当他们比较正常果蝇和缺少SYT7的突触时，他们在解剖学或钙内流方面没有发现主要差异，这可以解释SYT7如何限制释放。
然后，他们将注意力转移到囊泡释放其神经递质货物，然后被送回到细胞中以补充神经递质的周期，然后重新加入准备重新部署的囊泡池。他们的实验表明，缺乏SYT7的神经元不会以不同的方式回收囊泡，但尽管如此，它们在易于释放的池（RRP）中仍有更多的囊泡。此外，SYT7过表达的突变体大大限制了该池中的囊泡。
他们确定：“ SYT7通过负调控可用于融合的突触小泡的数量并减慢刺激后RRP的恢复，以剂量敏感的方式限制释放。”
最后一步是追踪SYT7在突触机器中的位置。在显微镜下，他们能够将其固定在活动区域周围而不是活动区域内的管网中。有利的位置恰好是其他调节囊泡运输的蛋白质所在的位置，这为SYT7提供了与这些蛋白质相互作用以调节囊泡返回活性区的明显机会。
对疾病和可塑性的影响
利特尔顿说，更多地了解SYT7在哺乳动物突触中的作用可能有多种意义。两年前，研究人员表明，具有阿尔茨海默氏病遗传原因的小鼠体内的蛋白质减少。在二月份，另一篇论文表明，患有双相情感障碍的患者所表现出的蛋白质水平低于没有这种疾病的人。敲除SYT7的小鼠表现出一些躁狂和抑郁行为。
Littleton和Quiñones-Frías认为，从根本上讲，是它可以提供的灵活性或可塑性。因为SYT7通过减慢可释放囊泡的再供应来调节神经递质的释放，所以它的水平升高可以使突触从早期发出大量信号（从而传输更多信息）的突触转变为一种突触。随着时间的推移逐渐增强其信号。释放时间范围的这种区别可能会在大脑中的电路信息处理中产生重要的差异。
尽管该团队能够在突触中识别SYT7的作用并显示其功能的关键方面，但他们仍然希望确定允许该蛋白质控制小泡融合的确切机制。这项工作正在进行中。
