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学术前沿:开发诊断癌症的新方法

2020-04-03
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我们探索癌症诊断技术的最新发展,这些技术使研究人员能够提高确定诊断和预后的准确性。


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替代性活检在肿瘤学领域引起了极大的兴趣,因为它们提供了分离和分析生物标记物以个性化癌症治疗的潜力。

替代性活检的主要优势在于,它们无需进行侵入性诊断程序,而侵入性诊断程序通常患者的摄取率较低[ 1 ]。最近的一个例子是针对前列腺癌的在家尿液测试的发展。传统上,一旦对前列腺进行了直肠指检,便会收集患者的尿液样本,因为认为这对于提高尿液中前列腺分泌物的水平是必要的。然而,发表在BioTechniques上的一项研究表明,患者在家中收集的尿液质量可与传统方法相媲美,同时规避了患者去诊所的不便,成本,不适和费用[ 2 ]。


同样,研究人员开发了一种无创且无痛的呼吸分析仪(图1),用于收集呼出的呼气样本以及潜在的生物标志物挥发性有机化合物(VOC)。许多疾病,包括某些癌症,可能会产生疾病指示性VOC,这可能是其早期诊断的路线图[ 3 ]。



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                     图1. 用于呼吸活检的Owlstone Medical ReCIVA呼吸采样器[ 19 ]。



开展了针对呼吸中癌症早期检测的PAN癌症试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03756597),以评估该呼吸活检技术是否可以检测与六个癌症的早期阶段相关的癌症生物标记物VOC(图2)。此外,该试验还试图通过比较匹配对照的胃癌,食管癌,胰腺癌,肾癌,前列腺癌和膀胱癌患者的呼吸生物标志物来评估呼吸分析仪是否可以区分患有和没有不同癌症类型的患者[ 4 ]。



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                          图2. 呼吸活检过程。转载自[ 20 ]。


除此之外,液体活检在过去一年中取得了进步。特别感兴趣的是正在开发的用于癌症诊断的血液测试。英国诺丁汉大学的研究人员进行的一项先导研究开发了一种用于早期发现乳腺癌的血液测试。该研究小组使用筛选技术来确定肿瘤相关抗原的存在,这些抗原指示乳腺癌。该测试可以在任何临床体征出现之前的5年内检测出乳腺癌[ 5 ]。


ASCO年度会议(2019年5月31日至6月4日,美国伊利诺伊州,美国)的一项关键研究也围绕液体活检,这次是检测肺癌。Bob Li(美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心)介绍了他的最新研究,该研究研究了晚期肺癌患者血浆中无循环细胞DNA的超深度下一代测序方法


他在一次专访中强调,为了将液体活检从研究工具转移到常规临床决策的一部分,需要进行临床实用性研究。Li评论道:“ 我们需要前瞻性地进行临床试验,以证明这如何帮助患者改善治疗效果,改善疾病控制和总体生存终点等结局。” [ 7 ]。


基因筛选和分类

随着人们的注意力从一种千篇一律的治疗方法转向精确医学的概念,确保诊断的准确性至关重要。不再按癌症类型(乳腺癌,肺癌,脑癌等)区分患者,而是将重点转移到基于肿瘤突变和其他遗传因素的分类上。利用如前所述的最新活检技术,临床医生现在能够以微创程序从患者身上提取遗传物质,并从中可以深入了解其个体癌症史。


问题在于整个肿瘤学之间会发生大量变异,因此很难比较,因为所有这些都是唯一的。为了克服这个问题,遗传学家研究了各种分类系统,这些分类系统允许对具有相似而不是相同突变的突变进行相似处理。


最新的此类分类系统来自基因组调控中心(西班牙巴塞罗那),其中基因组测序的结果可以分配给16个组之一,每个组都定义了肿瘤类型和起源的特征。十个分类组具有临床相关性,可以在诊断时指导临床医生[ 8 ]。


作为研究的一部分,分析了来自2500多名患有37种不同类型癌症的患者的突变。据此,检测到4500万个突变,其中至少120万个是不唯一的,定义为在两个或两个以上患者的同一位置发现的突变。这意味着在多名患者中平均可以发现4%的突变[ 8 ]。鉴于整个人类DNA中有多达30亿个潜在的突变位点,非唯一突变的数量要比偶然发生的数量高。


该研究的高级作者伊沃·古特(Ivo Gut)评论说,癌症是一种复杂的疾病,需要采取特定的行动方案才能有效地诊断,管理和治疗。“ 目前医生看用于在DNA中,其中有一个有限的视图特定位置个别突变。使用全基因组测序可全面概述肿瘤中的突变数量,从而使医生能够对癌症类型进行分类并更深入地了解疾病,这可能对他们治疗患者的方式产生重要影响。[ 9 ]。


除指导诊断外,分类系统还可以帮助医生确定针对个人的最合适治疗方案。例如,那些患有肿瘤的患者可能会对免疫疗法产生更好的反应。


作者希望这些对突变分类的早期见解是朝着临床上可行的,通用的全基因组测序测试迈出的重要一步,该测试能够诊断所有形式的癌症,并能替代目前使用的众多筛选测试。


在诊断中利用遗传学的一个问题是现有测序方法在检测基因组中的小规模变化方面存在困难,而单细胞测序方法则看不到许多类型的遗传变异。然而,希望克服这一问题,一个多中心研究小组开发了一种新方法:单细胞三通道处理(scTRIP)[ 10 ]。


scTRIP技术使研究人员能够研究单个细胞DNA内的遗传变异,并识别在新细胞中形成的新变异。在源自患者的白血病细胞中测试该技术时,他们发现的变异比目前在标准临床应用中的诊断所能检测到的变异多四倍,其中包括与临床相关的易位,这是致癌基因过表达的驱动力。


scTRIP结合了来自单个细胞基因组代码内三个不同信息通道的信号,”该论文的资深作者之一扬·科贝尔(Jan Korbel)解释说。“ 这样做,我们的方法使我们能够发现在单个细胞DNA重排的全谱。[ 11 ]。


研究人员希望通过使用scTRIP,可以更好地了解体内一个细胞与另一个细胞的DNA差异,从而开发该技术的临床实用性。

但是,研究人员可以从单个患者的DNA中获得的数据的增加带来了计算能力的问题。我们到了这样的地步:仅凭人类无法处理获得的数据量,此时需要进一步的技术来减轻负担。人工智能(AI)和机器学习正变得无价,不仅在遗传学领域,而且在整个诊断领域。


人工智能用于医学诊断

AI是医学界特别讨论的话题,尤其是在诊断领域。近年来,人工智能在识别癌症方面变得更加准确,因此正成为越来越实用的诊断信息来源,以补充当前的常规诊断方法[ 12 ]。


癌症诊断中的主要工具之一是医学成像。尽管在大多数情况下,放射线照相术在癌症诊断中的现行做法在大多数情况下非常有效,但不能避免人为错误,因此研究人员一直在寻找方法的改进方法。人工智能已被证明是图像分析的强大潜在工具。最近的一个例子是使用X射线图像开发用于乳腺癌检测的AI模型。两项研究发表在放射学和自然,分别透露,人工智能技术,采用乳腺放射影像的训练,能够从扫描预测乳腺癌的类似标准的放射学专家[ 13,14 ]。


此外,最近对AI在前列腺癌诊断中的应用进行调查的研究表明,该技术可以在该疾病领域带来很高的准确性。在卡罗林斯卡研究所(瑞典斯德哥尔摩)和坦帕雷大学(芬兰)进行的一项此类研究,使用了8000多种数字化活检来训练AI系统,以识别哪些活检表现出了癌症。测试结果与专业的尿路病理学家进行了比较,并显示了相当的准确性[ 15]。RIKEN高级情报中心(日本东京)的一项类似研究证明了AI技术使用深度神经网络来识别癌症患者病理图像中的预测特征的无监督学习的功效,其中一些病理学家尚未注意到,提示预测癌症复发的准确性更高[ 16 ]。


除了从图像中识别模式特征外,AI还被用于分析基因活性。仅凭症状很难检测出急性髓细胞性白血病(AML),开发有助于早期诊断以加快治疗速度的其他技术至关重要。德国神经退行性疾病中心(DZNE)和波恩大学(波恩,德国)的研究人员检查了血液中健康细胞和癌细胞的遗传活性,这些细胞来源于12,000多个血液样本。算法在转录组中搜索特定疾病的模式-这一过程称为机器学习。基于这种模式识别,进一步的数据将通过算法进行分析和分类。研究人员观察到命中率为99%,其中一种算法特别准确[17 ]。


随着AI技术的不断发展和在医疗保健领域的兴起,重要的是认识到与传统人类方法一起使用而不是代替人类使用的好处。虽然在引入AI的同时强调了在降低医疗成本和降低医疗系统压力方面的巨大收益,但应该得出结论,最好的策略是将这两种方法视为协同。

例如,Joachim Schultze(DZNE)在强调该技术在AML诊断中的潜在优势时评论说:“ 通过验血,在我们的研究基础上似乎有可能,可以想象家庭医生已经阐明了这一点。对反洗钱的怀疑。当怀疑得到证实后,患者将被转介给专科医生。这样一来,诊断可能会比现在更早进行,并且治疗可能会更早开始。” [ 18 ]。


未来展望

这些技术何时会使其进入临床实践尚难以预测。呼吸活检目前正在临床试验中[ 4 ],随着时间的推移,在基层医疗检查中可能会定期出现。基因测试目前可能仅限于实验室,但是随着诸如scTRIP之类的测序技术的发展,从工作台到床边的跳跃似乎不会太远。对于AI而言,将计算方法集成到医疗保健的各个方面都在快速发展。



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