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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关的肝纤维化构成了巨大的公共卫生负担，且治疗选择有限。尽管MASH与肝脏中性粒细胞浸润增强有关，但中性粒细胞驱动MASH和纤维化进展的介质和机制在很大程度上仍不清楚。
2026年1月，香港大学徐爱民和广东药科大学叶得伟共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Neutrophil serine proteases NE and PR3 controlled by the miR-223/STAT3 axis potentiate MASH and liver fibrosis”的研究论文。该研究发现伴有MASH和纤维化的人肝脏组织中NE和PR3含量显著增加，且与组织学特征密切相关。基因敲除或腺相关病毒介导的NE和PR3抑制，可显著减轻小鼠的MASH和肝纤维化。
机制研究表明，miR-223通过靶向信号转导与转录激活因子3来抑制中性粒细胞NE和PR3的表达。MiR-223缺陷会加剧小鼠肝脏的炎症和纤维化。骨髓移植诱导的miR-223嵌合状态显著影响了小鼠肝脏NE/PR3的含量以及MASH纤维化的进展。综上，作者的研究结果表明，NE和PR3是触发肝脏炎症并促进MASH和肝纤维化发展的关键因子，这为开发靶向NE和PR3的新型治疗方法提供了见解。
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，曾用名NASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，曾用名NAFLD）的一种进展性亚型。随着全球肥胖患病率的不断上升，MASH正逐渐成为肝硬化、肝移植和肝细胞癌（HCC）的主要原因。MASH及更晚期的MASH肝纤维化患者因终末期肝病导致的发病率和死亡率显著升高。因此，晚期纤维化的存在已被确立为预测肝脏相关严重并发症的最重要指标，也是决定MASLD患者长期临床结局的关键因素。目前针对MASH相关肝纤维化的治疗选择有限，这很大程度上是因为从MASH进展为肝纤维化的分子机制尚不明确。人类和小鼠模型研究显示，以大量免疫细胞浸润为特征的肝脏炎症是MASH进展和肝纤维化的标志。中性粒细胞募集增加被认为是MASH中小叶炎症的关键特征。在经活检证实的人类MASH肝组织中，中性粒细胞来源的趋化因子如C-X-C基序趋化因子配体1、白细胞介素-8和E-选择素的表达均升高。同样，MASH患者循环中反映中性粒细胞胞外诱捕网（一种新发现的中性粒细胞杀伤机制）形成的标志物水平也升高。中性粒细胞-淋巴细胞比值与促炎因子及其他系统性炎症标志物呈正相关，可作为肝纤维化的炎症替代标志物，用于预测MASLD和MASH的早期阶段。作者先前的研究表明，在小鼠MASH模型中，通过Ly6G抗体介导的系统性清除中性粒细胞可显著减轻饮食诱导的代谢性炎症和肝细胞损伤。相反，在肝脏炎症消退期清除中性粒细胞则会导致炎症持续和早期纤维化。尽管这些研究表明中性粒细胞是MASH进展或消退过程中塑造肝脏炎症环境的关键成分，但连接中性粒细胞炎症与MASH及肝纤维化发展的信号机制在很大程度上仍不清楚。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和蛋白酶3（PR3）是中性粒细胞嗜天青颗粒的主要成分。编码NE和PR3的基因在小鼠第10号染色体和人类第19号染色体上紧密连锁。在人类和小鼠中，NE和PR3均含有组氨酸、天冬氨酸和丝氨酸残基。除了生物学上的相似性，NE和PR3被认为在多种炎症性疾病中具有病理生理学相关性，如阻塞性肺疾病、囊性纤维化、韦格纳肉芽肿和小血管炎。功能上，NE缺陷或α1-抗胰蛋白酶（PR3和NE共同的内源性抑制剂）的过表达可保护小鼠免受高脂饮食诱导的体重增加、胰岛素抵抗、系统性炎症和肝脏过度脂肪堆积。使用NE的药理抑制剂GW311616A阻断其活性，可逆转高脂饮食喂养小鼠的胰岛素抵抗和体重增加。然而，NE和PR3在MASH驱动的纤维化发生中的作用尚未被探索。在本研究中，作者首先发现，在经活检证实患有MASH和纤维化的人类肝脏中，中性粒细胞来源的NE和PR3显著增加。病理生理学上，在小鼠中，通过基因敲除或内源性抑制剂介导的阻断NE或PR3，可显著减轻饮食诱导的MASH和肝纤维化。作者的数据进一步揭示，微小RNA-223/信号转导与转录激活因子3（STAT3）轴是中性粒细胞NE和PR3的关键调节因子，从而调控NE和PR3对MASH及肝纤维化发展的致病作用。
https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001309
2026-01-22
5006
