最新！龙年颜宁团队首项研究成果

2024-03-01

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电压门控钠通道(Nav)在响应膜电位变化时发生构象变化，这种机制被称为机电耦合。

2024年2月21日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在PNAS 在线发表题为“Dissection of the structure–function relationship of Nav channels”的研究论文。

值得一提的是，这也是颜宁团队2024年的首项研究成果。

为了描述人类Nav通道的结构-功能关系，该研究以人类Nav1.7为原型进行了系统的结构分析。根据野生型(WT) Nav1.7与含有11个突变的变体Nav1.7- M11之间的结构差异，该研究生成了另外三个中间突变体，并以2.9-3.4 Å的总分辨率求解了它们的结构。

在孔域(PD)上有9个点突变的突变体被命名为Nav1.7-M9，其空腔体积减小，门密封，所有电压感应域(VSD)保持在上。WT和Nav1.7-M9的结构比较指出了两个可能对PD收紧至关重要的残基。然而，包含这两个突变的变体Nav1.7-M2，甚至与VSD中另外两个突变Nav1.7-M4结合，都未能使PD收紧。该结构分析表明，静态失活I-V曲线的右移与PD收缩的趋势相关。研究人员预测静息状态下的通道应该有一个“紧”的PD和低的VSD。

由于其在生理学上的基础意义，钠通道的异常功能或调节与大量的致病性疾病有关，如癫痫发作、心律失常和疼痛障碍。因此，Nav通道代表了一类主要的药物靶点。不同功能状态下NaV通道的结构解析不仅对深入了解电信号的基本生理过程至关重要，而且对NaV靶向药物的开发也至关重要。

到目前为止，人类Nav通道的八个亚型的结构，Nav1.1-Nav1.8已被报道。然而，大多数报道的结构表现出类似的失活构象，具有非导电PD和四向上VSD的特征。Nav通道结构生物学的主要挑战是揭示机电耦合过程中与不同状态相关的构象。为了实现这一目标，研究人员一直在使用人类NaV1.7作为支架，并利用多种策略，如引入点突变和包含状态依赖性毒素或药物。

该研究试图剖析11个点突变对WT和M11之间结构变化的贡献。除了M9，该研究还生成了两个额外的变体，Nav1.7-M2包含两个PD突变，其衍生物Nav1.7-M4与M11一样具有两个额外的VSD突变。该研究对这些Nav1.7突变体的系统结构检查提供了Nav1.7通道结构-功能关系的最新观点。这些结构突出了PD与非导电态相关的构象复杂性。

参考消息：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2322899121