南京农大第一单位发Nature
2025-06-16
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2025年4月30日，南农科学家团队领衔揭示养殖动物病毒结合受体的全新分子机制，该研究结果以“A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor”为题在《自然》杂志在线发表。
近年来，猪德尔塔冠状病毒、水貂阿留申病毒等引起的养殖动物传染病疫情频发，给养殖业造成巨大损失；近期国内研究机构在腹泻山羊中鉴定出一种新型β冠状病毒（cpCoV），能够在人类和牛细胞中复制，表明养殖动物冠状病毒（CoV）可能发生跨物种传播，存在潜在的公共卫生风险（doi: 10.1371/journal.ppat.1012974）。本研究通过多团队合作，利用生物信息学、分子生物学和病毒学等交叉手段，对前期发现的养殖水貂呼吸道冠状病毒（MRCoV）进行深入研究。研究发现该病毒属于冠状病毒科Merbecovirus亚属，以血管紧张素转化酶2（ACE2）为受体侵入宿主细胞，但该病毒与ACE2的结合模式不同于已知的冠状病毒，进而揭示了该病毒通过ACE2受体进入细胞的全新“开锁”机制，为针对该类CoV的药物设计提供了新靶点。
动物CoV在自然界中感染宿主谱广泛，影响动物及人类健康。CoV的刺突蛋白（S）负责与宿主细胞的受体结合，进而促进病毒侵入宿主细胞。因此，S蛋白变异与CoV的感染致病密切相关。本研究发现，MRCoV不能利用处于同一进化分支的MERS-CoV等病毒所结合的受体蛋白——DPP4，而是利用处于不同进化分支病毒所结合的受体蛋白——ACE2。为了阐明MRCoV结合ACE2的分子机制，研究进一步解析了病毒S蛋白的受体结合域（RBD）与水貂ACE2的复合物结构，发现MRCoV RBD结合ACE2受体的模式不同于其他的CoV（图1a），MRCoV RBD的E471、E510、R544和K519等位点在结合ACE2上发挥了关键作用（图1b）。同时发现，在一株HKU5（HKU5-33S毒株）RBD在蛋白水平上引入2个突变后（S468F和S548R）具有了结合水貂ACE2的能力，提示该病毒具有感染养殖水貂的潜在可能性，水貂可能是多种病原的潜在感染宿主。
图1. MRCoV与水貂ACE2结合的示意图 a, MRCoV-CoV/SARS-CoV-2 RBD--ACE2结合模式的差异比较：黄色表示MRCoV与水貂ACE2的结合区域，蓝色表示SARS-CoV-2 RBD与人ACE2的结合区域。b, MRCoV RBD与水貂ACE2结合的特异性关键氨基酸位点。 研究结果丰富了自然界中CoV的遗传多样性以及其结合ACE2受体模式的多样性，揭示了MRCoV RBD与ACE2受体结合的分子机制，发现了促使RBD-ACE2结合的新关键氨基酸位点，为靶向RBD-ACE2结合的药物设计、基于基因位点预测CoV的感染宿主谱、并预警潜在跨物种传播事件提供了科学数据；此外，研究强调了加强病原监测、抗CoV药物开发和疫苗研究的重要性，以降低CoV等新发病毒对养殖动物的影响。
该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金杰出青年科学基金等项目资助。南京农业大学博士生王宁宁、钟山青年研究员纪蔚伟博士和焦厚琪博士、中国科学院微生物研究所特别研究助理孙举博士等为第一作者；南京农业大学粟硕教授、中国科学院微生物研究所毕玉海研究员、南京农业大学张水军教授为通讯作者。
论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-025-09007-w
