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用SOUL进行光遗传学

2020-05-08
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       光遗传学彻底改变了神经生物学,使研究人员可以使用光来激活或灭活经过基因修饰以表达光敏通道的神经元。这种操纵神经元活动的能力允许对特定神经元的功能进行因果检验,并且具有减轻脑部疾病症状的治疗潜力。然而,激活特定大脑深处的神经元,尤其是大型灵长类动物的大脑,甚至是小老鼠的大脑,都具有挑战性,目前需要植入可能引起损伤或发炎的纤维。

        麦戈文研究人员冯国平和同事现在已经克服了这一挑战,开发了光遗传学工具,可以无创地刺激大脑深层的神经元。

      “ James W.(1963)and” Feng解释说:“神经科学家梦Ne以求的方法可以打开和关闭神经元,了解不同神经元的功能,还可以修复导致精神病的大脑功能异常,而光遗传学则使之成为可能。” Patricia T. Poitras脑与认知科学教授。“我们试图提高光遗传学工具的光敏度,以扩大应用范围。”


        灯光工程

        为了以最小的侵入性刺激神经元,Feng及其同事设计了一种新型的视蛋白。最初的突破性光遗传学方法是使用藻红蛋白通道蛋白(channelrhodopsin),这是一种在藻类中发现的光敏通道。通过在神经元中表达该通道,可以使用正确波长的光激活培养皿或体内的神经元。但是,在体内应用需要植入光纤,以将光传送到靠近被刺激的特定大脑区域,特别是如果目标区域在大脑深处。另外,如果目标神经元在大脑深处,则在没有会损坏组织并影响动物行为的侵入性工具的情况下,光线很难到达该区域。

        这项新的研究创造了一种可以无创地激活任何小鼠大脑区域的方法,而不受其位置的影响。

        在我们的研究之前,一些研究以各种方式为光遗传刺激方法的发展做出了贡献,这些方法对大脑的侵入性最小。然而,所有这些研究在它们可以激活的大脑区域范围上都有各种局限性。”共同资深研究作者,麦戈文研究所所长,麻省理工学院的多里斯和唐伯基神经科学教授罗伯特·德西蒙内说。


       用灵魂探索大脑

       Feng和他的同事转向了新的视蛋白,尤其是SOUL,这是一种对微光也非常敏感的新型视蛋白。Feng小组基于第二代光遗传学工具SSFO设计了这种视蛋白,以提高光敏性,并利用了第二个特性:SOUL被激活了多个步骤,一旦被激活,它的激活时间会长于其他常用的视蛋白。这意味着几秒钟的弱光会导致神经元保持活动10-30分钟。

       为了使SOUL步入正轨,冯实验室在老鼠大脑的下丘脑外侧表达了这个通道。这是一个深层区域,很难通过光到达,但神经元具有清晰的功能,会导致行为改变。冯的研究小组能够用颅骨外部的光非侵入性地打开该区域,并导致进食行为发生变化。

     “我们对SOUL能够激活老鼠大脑中最深的区域之一,即6毫米深的下丘脑外侧感到非常惊讶,” Feng解释说。

       但是还有更多的惊喜。当作者使用SOUL激活灵长类动物大脑区域时,他们看到了振荡,同步的神经元活动波像合唱团一样汇聚在一起。人们认为这种波对许多脑功能都很重要,这一结果表明,新的视蛋白可以操纵这些脑波,从而使科学家们能够研究它们在脑中的作用。

       作者计划将研究朝多个方向发展,研究脑部疾病的模型以识别可能适合治疗的回路,并改变方法,以便可以将其用于大型动物的表皮皮质之外。尽管现在讨论将该系统应用于人类尚为时过早,但这项研究使我们离神经疾病的未来治疗又迈进了一步。


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