胃肠道的新模型可以加快药物开发
2020-04-30
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麻省理工学院的工程师设计了一种方法，可以通过快速测试新药在小肠中的吸收程度来加快新药的开发。这种方法也可以用于寻找新方法来改善现有药物的吸收，以便可以口服。
麻省理工学院机械工程助理教授，布莱根妇女医院的肠胃病学家乔瓦尼·特拉弗索说，研发出易于在胃肠道吸收的药物对于治疗被忽视的热带病，结核病和疟疾是一个特殊的挑战。
特拉弗索说：“如今，针对被忽视的热带病开发的许多药物都是不溶性和低渗透性的。” “使用该新系统，我们可以更快地找到更好的配方。”
他们的新方法基于实验室中生长的猪肠道组织，研究人员可以在短短几个小时内测试成千上万种不同版本的药物。在今天发表在《自然生物医学工程》上的一篇论文中，研究人员使用这种方法鉴定了一种催产素激素制剂，该物质可以以比普通催产素高约10倍的浓度在血液中蓄积。
特拉维索和罗伯特·兰格（Robert Langer）是麻省理工学院的戴维·H·科赫研究所教授，也是科赫综合癌症研究所的成员，是该论文的资深作者。主要作者是前MIT博士后Thomas von Erlach。
更好的模型
口腔摄取的药物主要在小肠吸收。大多数小分子药物很容易被肠道吸收，但是有些药物由于疏水性而不能很好地溶解。药物开发人员可以通过添加称为赋形剂的化合物来在某种程度上克服这一问题，这些化合物有助于稳定药物并使疏水性降低。
但是，某些药物即使完全溶解在肠道中也无法吸收。这些药物无法通过粘液层和肠壁。由于胃肠道组织的复杂性，尝试解决此问题的唯一方法之一就是研究模拟肠道吸收的模型系统。
当前，最广泛使用的工业方法是在人大肠癌细胞中测试这些制剂（药物和赋形剂的不同组合）。由于这些细胞具有癌性，因此它们可以在体外长时间存活，但它们并不总是准确地模仿人体肠道的结构和功能。此外，该过程很耗时，需要数周时间才能准备好细胞进行评估。
冯·埃拉赫（von Erlach）说：“对于药物输送应用，实际上并没有一个好的GI模型系统。” “我们希望开发出一种类似于动物研究的方法来测量胃肠道药物的吸收，但也允许我们同时测试许多制剂。”
为了更准确地复制肠子，麻省理工学院的研究小组决定采取哺乳动物胃肠道的大部分，并尝试使组织长期存活。他们决定将猪作为模型，因为它们的大小和基因组与人类相对相似。
研究人员尝试在多种类型的生长培养基中生长组织，发现一种具有正确营养组合的营养物质可以帮助组织保持活力和功能长达一周。他们还发现，当组织包括围绕肠道的深层肌肉层时，其生长最快。
研究人员还开发了新的机械装置，将组织压在两个板之间，并将其系统地暴露于不同的药物制剂中，并测量其吸收。通过将组织暴露于一个板上的特定药物，然后测量其中有多少穿过组织到达另一板，研究人员可以确定特定药物的吸收程度。该系统每天可用于测试多达10,000个样品。
为了了解该系统对人体药物吸收的预测程度，研究人员测试了约60种FDA批准的具有不同特性和口服吸收的药物，这些药物已经在人体癌细胞上进行了测试。他们发现，与有关这些药物在人体消化道中的吸收程度的现有数据相比，他们的新系统预测的吸收率准确度约为90％。相反，通过测试在大肠癌细胞中产生的预测的准确性接近50％。
提高吸收
然后，研究人员决定尝试测试催产素的一些新配方，该药物目前必须静脉注射，因为它很难在小肠中吸收。催产素通常用于在分娩过程中刺激子宫收缩或减少分娩后的出血。
研究人员将催产素与多种赋形剂混合，产生了近3,000种变体，现在可以在不到一天的时间内对它们进行全面测试，以了解它们在肠内的吸收能力。Traverso说：“该屏幕向我们显示的是，我们可以迅速分辨出哪些组合确实在促进催产素的转运。”
研究人员选择了两种最有前途的配方在猪中测试，结果发现最好的一种将催产素的吸收提高了11倍。
朗格说：“这一新系统的确为首次准确预测以高通量方式在胃肠道中的药物运输提供了可能性。” “这将使我们能够测试可大大提高口服药物生物利用度的方法。”
Langer，Traverso和von Erlach创立了一家名为Vivtex的公司，目前正在致力于将该技术商业化。该公司首席科学官冯·埃拉赫（von Erlach）说，他们希望使用这种方法来找到有效的方法来输送生物药物，例如肽，抗体和核酸。
尽管进行了数十年的研究，但肽，蛋白质和抗体以及寡核苷酸治疗剂仍无法口服。我们相信，我们的技术具有应对这一挑战的巨大潜力。”他说。
该论文的其他作者包括莎拉·萨克斯顿（Sarah Saxton），施云华（Yunhua Shi），丹尼尔·米纳汉（Daniel Minahan），丹尼尔·雷克（Daniel Reker），法哈德·贾维德（Farhad Javid），Young-Ah露西·李（Carl Schoellhammer），蒂娜·埃斯凡迪亚（Tina Esfandiary），科迪·克利夫兰（Cody Cleveland），卢卡斯·布斯（Lucas Booth），林嘉琪，汉娜·利维（Hannah Levy），索菲·布莱克本（Sophie Blackburn）和艾莉森海沃德。
这项研究由美国国立卫生研究院，比尔和梅琳达·盖茨基金会以及瑞士国家科学基金会资助。
