个人简述:

本人目前主要涉及现代生物医学研究领域的新课题：多区域临床试验（multi-regional clinical trials，MRCTs）的设计及分析。目前，新药研发的临床试验日益全球化和多区域化，多区域临床试验在全球研发创新药物中发挥着重要作用。 MRCT已成为一种趋势，在美国FDA 2001至2007年审查的1926项临床试验中已经有一半是包括美国在内的MRCTs。MRCT涉及来自世界各地（如欧洲、北美、亚洲特别是中国）的患者，此时区域也可认为是MRCT中的一个亚组，关于亚组分析的理论和方法仍然有意义。然而，区域却是一个很特殊的亚组。例如由于区域间差异的存在，同时MRCT的实施比较侧重整体结果，但监管机构对它审查时，往往还会考虑到“局部”结果。因此，在MRCT的设计、实施分析和解释方面，机遇与挑战并存。2016年ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, 国际人用药品注册技术要求协调会)首次发布了MRCT指导性文件（ICH E17）。文件阐明了不同区域之间可能存在由混杂区域特异性因素造成的治疗效果的差异, 因此准确估计MRCTs中的区域治疗效应以及与此相关的其它因素对全球药物研发特别是我国参与的MRCT至关重要，因为这将有助于加快我国新药研发的速度和提升研发的效率，进而对中国公共卫生发展产生积极和深远的影响。特别在2017年6月，中国CFDA继美国、欧洲、日本后正式成为ICH成员国。在中国加入ICH和E17 发布之际， 本项目及时研究MRCT统计设计及分析相关问题，不仅会促使我国在这个领域达到国际领先地位，更会对中国医药发展产生积极影响。MRCT的目的一是证明不同区域之间疗效的一致性，以增强试验结论的整体性；二是基于区域分析推断确证结论，包括验证给定的治疗是否对其中一些区域有效，而对另一些区域无效。现有的MRCT中的统计方法大多使用的是主观指定的模型，当然，如果参数模型能够准确指定，模型的使用和推断会很简单。然而在实践中，任何主观指定的模型或多或少都会偏离真实模型。如果未能准确指定模型，我们得到的推断将会是有偏的。另一方面，虽然非参数模型相较于参数模型更稳健，但通常情况下它的效率较低，而且不容易解释回归和区域效应。针对MRCT设计， 由于MRCT中存在异质性的可能性的不断增加，在应用于不同区域时，MRCT设计需要衡量各区域由于内在和或外在因素不同而对整体疗效造成的影响 （E17）。因此更准确的估计区域疗效以及其变异对于考虑药物是否能在全球范围和某一地区上市是非常重要的。MRCT设计需要基于EH14文件以及该领域的其他研究对区域疗效进行方差估计。例如，日本的做法是保留部分的区域疗效。方差估计的稳健能够更好的保证总样本量和各区域样本量的估计。综上所述, MRCT中区域治疗效应尚无稳健的估计方法，也无公认的验证方法。鉴于此，本人及研究团队将针对这些尚未解决的问题，在我们已建立的连续型终点的研究基础上、对临床试验最普遍的三种（终点）：二分类（例如疾病的有无）； 等级（有序分类，例如疼痛分为剧烈疼痛，疼痛，和轻微疼痛）和生存数据终点（例如：事件，死亡发生的时间），建立MRCT区域治疗效应及方差的稳健估计方法。如所提出方法能够实现，不仅可以丰富统计理论和方法，还能满足临床试验研究领域设计分析方法学的迫切需求，对MRCT设计和分析，为新药研发监管决策提供统计学和方法学的理论支持，和对促进临床研究和新药研发具有重要战略意义。

科研工作:

(1) Tan M, Fang HB, and Ross DD, Evaluating Synergy: Statistical Design and Analysis of Drug Combination Studies, John Wiley and Sons Australia, 2018(2) Tan M, Tian G-L, Ng KW, Bayesian Missing Data Problems: EM, Data Augmentation and Non-iterative Computation, London and Boca Raton, Florida: Chapman and HallCRC, 2009