Nature子刊综述：新冠病毒的药物研发和治疗选择
2020-02-12
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中南大学湘雅公共卫生学院李广迪联合比利时鲁汶大学Erik De Clercq在《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇综述性文章，题为“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”，对现有抗病毒药物治疗2019-nCoV的潜力进行了讨论。
2019新型冠状病毒（2019-nCoV）导致的新冠肺炎疫情还在持续。
遗憾的是，目前尚无药物或疫苗被批准用于治疗人类冠状病毒。
有几种方案有望控制或预防2019-nCoV的新发感染，包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、肽、干扰素疗法和小分子药物等。
然而，新的干预措施可能需要数月到数年的时间来研发。
研究组基于人类冠状病毒引起的其他两种感染（严重急性呼吸综合征-SARS和中东呼吸综合征-MERS）的治疗经验，将重心放在重新研究现有的抗病毒药物上，如艾滋病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和流感病毒等。
2019-nCoV的特点
2019-nCoV是一种包覆、正义、单链RNA的β冠状病毒。
与SARS和MERS相似，2019-nCoV基因组编码非结构蛋白（如3-糜蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、螺旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶）、结构蛋白（如突刺蛋白）和辅助蛋白。
上述四种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶，突刺蛋白是病毒进入过程中病毒-细胞受体相互作用所必需的。
因此，这五种蛋白被认为是开发抗SARS和MERS的抗病毒药物的潜力靶点。
对2019-nCoV基因组序列的初步分析表明，4种2019-nCoV酶的催化位点高度保守，与相应的SARS和MERS酶具有高度的序列相似性。
因此，考虑将现有的MERS和SARS抑制剂对2019-nCoV进行再利用是合理的。
研究组重点讨论了已在其他疾病的临床试验中测试通过的批准药物或实验药物。
2019-nCoV的潜在再利用候选药物
病毒靶向药物
1 抑制RNA依赖性RNA聚合酶
批准的核苷类似物（favipiravir和利巴韦林）和实验性核苷类似物（瑞德西韦和galidesivir）可能具有抗2019-nCoV潜力。
腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物形式的核苷类似物以RNA依赖性RNA聚合酶为靶点，在包括人类冠状病毒在内的广泛RNA病毒中阻断病毒RNA的合成。
•Favipiravir是一种被批准用于治疗流感的鸟嘌呤类似物，可有效抑制流感、埃博拉病毒、黄热病、基孔肯雅病毒、诺如病毒和肠道病毒等RNA病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，最近的一项研究报告了它对2019-nCoV的活性。
目前Favuravavir联合干扰素-α（CHICTR090029）和巴比妥韦（CHICTR09009554）治疗2019-nCoV的随机试验已开展。
•利巴韦林是一类被批准用于治疗HCV和呼吸道合胞病毒（RSV）的鸟嘌呤衍生物，已在SARS和MERS患者中进行了评估，但其副作用，如贫血，在高剂量下可能很严重，是否能提供足够的效力对抗2019-nCoV尚不确定。
•瑞德西韦是一种腺嘌呤衍生物的磷酰胺前药，其化学结构类似于经批准的HIV逆转录酶抑制剂替诺福韦-阿拉芬酰胺。
瑞德西韦在细胞培养和动物模型中对MERS和SARS等RNA病毒具有广谱抑制作用，并已在埃博拉的临床试验中得到验证。
最近的一项研究报告说，瑞德西韦可抑制2019-nCoV，1月6日，一名美国2019-nCoV患者接受瑞德西韦静脉注射后康复。
2月初开展了两项III期临床试验，以评估2019-nCoV患者静脉注射瑞德西韦的疗效（NCT04252664和NCT04257656），预计完成日期为2020年4月。
•Galidesivir是一种最初为HCV开发的腺苷类似物，目前正在进行早期临床研究，评估其对健康受试者的安全性和对黄热病的疗效，并在对许多RNA病毒（包括SARS和MERS）的临床前研究中显示抗病毒活性。
2 抑制蛋白酶
经批准的蛋白酶抑制剂包括二硫仑、洛匹那韦和利托那韦，据报道对SARS和MERS具有活性。
•二硫仑是一种治疗酒精依赖性的批准药物，可抑制细胞培养中MERS和SARS的木瓜蛋白酶样蛋白酶，但缺乏临床证据。
•洛匹那韦和利托那韦是HIV蛋白酶抑制剂，最初猜测其可抑制SARS和MERS的3-糜蛋白酶样蛋白酶，且在非随机开放标签试验中，在一定程度上改善了SARS患者的临床结局。
采用洛匹那韦和利托那韦治疗2019-nCoV患者的临床试验（如ChiCTR2000029539）已经开始。
然而，HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-糜蛋白酶样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶尚存在争议。
3 抑制突刺蛋白
•Griffithsin是一种红藻凝集素，可与多种病毒糖蛋白表面的寡糖结合，包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV突刺蛋白。
Griffithsin作为预防HIV的凝胶或灌肠剂已在1期研究中通过试验，但针对2019-nCoV的治疗或预防，应重新评估其抑制突刺蛋白效力和转运系统。
宿主靶向药物
•聚乙二醇干扰素α-2a和α-2b已批准用于治疗HBV和HCV，可用于刺激2019-nCoV感染患者的先天性抗病毒反应，现已开始干扰素的试验，例如聚乙二醇干扰素与利巴韦林（ChiCTR2000029387）的抗HCV组合。
然而，目前尚不清楚聚乙二醇干扰素和核苷化合物是否能协同作用于2019-nCoV。
由于皮下注射干扰素治疗有多种不良反应，应密切监测其疗效，必要时减少剂量或停止治疗。
•小分子免疫调节剂氯喹可能会调节2019-nCoV的病毒-宿主相互作用，对2019-nCoV具有抑制作用，目前正在开放性试验（ChiCTR2000029609）中进行评估。
•硝唑沙尼经批准用于腹泻治疗，亦可抑制2019-nCoV。
但上述这些药物的抗病毒效果需要在临床研究中进一步评估。
结语
快速确定针对2019-nCoV的有效干预措施是一项重大挑战。
目前瑞德西韦的3期临床试验已经启动，除此之外，中国还正在开展许多其他临床试验，以评估各种治疗方案的疗效。
然而，现有的MERS和/或SARS抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内，在药物准备进行临床评价之前，可能需进一步优化其抗2019-nCoV的活性。
大家都在努力遏制2019-nCoV在全球的蔓延，研究组希望疫情能在几个月内平息，就像SARS和MERS一样。
作者：小柯生命
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