山东大学张文程等发现牛磺鹅去氧胆酸可以减轻肥胖诱导的内皮功能障碍
2025-10-09
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iNature 肥胖是一个全球性的健康挑战，显著增加了心血管疾病(CVD)的负担。有效的预防和治疗需要针对早期病理变化，特别是肥胖诱导的内皮功能障碍(ED)。 2025年10月3日，山东大学张文程、刘少壮、杨建民共同通讯在European Heart Journal（IF=35.6）在线发表题为“Taurochenodeoxycholic acid alleviates obesity-induced endothelial dysfunction”的研究论文，该研究表明牛磺鹅去氧胆酸可以减轻肥胖诱导的内皮功能障碍。 该研究发现非高血压肥胖(NHO)患者中肥胖诱导的ED缺乏与许多传统心血管危险因素的相关性。代谢健康型肥胖(MHO)和代谢不健康型肥胖(MUO)个体表现出相似的ED和代谢组学特征。血清代谢组学发现胆汁酸(BAs)，尤其是鹅去氧胆酸(CDCA)与NHO患者的ED呈负相关。牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)，CDCA的牛磺酸共轭衍生物，对肥胖诱导的ed和高血压有保护作用。从机制上讲，内皮法尼醇X受体(FXR)缺失加重了肥胖诱导的ED和高血压，抵消了减肥手术或TCDCA治疗的有益效果。内皮细胞中的TCDCA-FXR激活上调ATF4转录，该转录被PHB1抑制，从而增强丝氨酸和一碳代谢。这项研究表明，CDCA是一个有前途的生物标志物，用于鉴定肥胖诱导的ED。牛磺鹅去氧胆酸对减轻各种形式的肥胖诱导的ED显示出显著的治疗潜力。这种效应是由内皮TCDCA-FXR-PHB1-ATF4轴介导的，该轴上调丝氨酸和一碳代谢，从而提供了一种延迟高血压和其他心血管疾病发作的新策略。
肥胖是一种由过度肥胖引起的复杂的流行病，它会显著增加心血管疾病(CVD)和代谢综合征等疾病的风险。有趣的是，并非所有符合肥胖标准的个体都会出现代谢并发症。肥胖人群中存在代谢异质性，产生代谢健康型肥胖(MHO)和代谢不健康型肥胖(MUO)等表型。尽管最初看起来没有心脏代谢风险因素，但与代谢健康的非肥胖对照组相比，代谢健康型肥胖个体面临显著(50%)更高的心血管疾病风险。这种风险增加与内皮功能障碍(ED)密切相关，现在内皮功能障碍被认为是肥胖相关心血管疾病的一个重要早期治疗目标。至关重要的是，血清代谢组学对肥胖中ED异质性的影响在很大程度上仍未得到探索。
胆汁酸(BAs)通过肝肠和全身信号传导作为关键的代谢调节剂发挥作用，即使在低循环水平下也会影响肥胖相关疾病。在内皮细胞(ECs)中表达并与心血管疾病有关的核受体法呢X受体(FXR)介导一些BA效应。虽然循环中的BAs直接与ECs相互作用，但它们的具体影响，特别是在人类血管和相关模型中，需要进一步研究。
机理模式图（图源自European Heart Journal）
在这里，研究人员探究了MHO和MUO个体的血管表型和血清代谢谱。该研究发现了一个独特的BA信号，以CDCA为突出，与肥胖诱导的ED相关。进一步评估了各种BAs，重点是牛磺鹅去氧胆酸(TCDCAs),使用离体人小动脉和多种模型评估它们减轻肥胖诱导的ED的潜力。研究人员阐明了ED中TCDCA-FXR-ATF4信号的潜在机制，特别是检测转录调节和丝氨酸/一碳代谢。该发现揭示了肥胖中驱动内皮功能异质性的机制，为早期识别严重ED和针对肥胖诱导的CVD的靶向治疗策略提供了可能性。
