西湖大学重磅Nature：让AI虚拟细胞帮人类试药！
2026-09-11
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2026年，“蒸馏skill”成了一个热词，它借用了AI技术中“模型蒸馏”的术语，实际操作是把人的显性知识和隐性习惯封装进SKILL.md文件中。
李白可以被“蒸馏”——让AI续写诗仙；前任可以被“蒸馏”——把虚拟恋爱谈下去；老板可以被“蒸馏”——帮你预测老板会如何回你信息……似乎是万物皆可被“蒸馏”，那是行为方式的某种提炼。
那如果“蒸馏”一个癌细胞呢？特别是“浓缩”出它对药物的反应，那岂不是可以进行虚拟的药效预测？科学家正在利用虚拟细胞（Virtual Cell）做出尝试，只是原理和“蒸馏skill”截然不同。
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北京时间9月9日，西湖大学医学院、生命科学院、西湖实验室郭天南团队与外部合作团队在Nature发文，他们开发了一款具有临床应用潜力的虚拟细胞模型ProteinTalks，试图探索用于三阴性乳腺癌细胞的药物预测疗效、肿瘤耐药靶点挖掘，并引导个性化精准治疗。
该研究展示了一条不同于单纯扩大数据和模型规模的新路径——以真实、连续的蛋白质动态为基础，构建了一个具有一定临床价值的虚拟细胞垂类模型。
也许，在不久的将来，我们可以让虚拟细胞逐步优化漫长而昂贵的药物研发实验。
论文地址
www.nature.com/articles/s41586-026-11001-9
郭天南把自己“关”了起来。
他的实验室在云栖校区，二楼窗外是一簇簇春生冬落的树叶。办公室靠着马路，时有车马喧，为了安静，他就给办公室加装了隔音窗。窗户和树叶，划出了一块科研的清净地。
郭天南的研究领域是蛋白质组学，也就是利用质谱仪等技术手段，研究生物样品中成千上万的蛋白质变化，分析藏在其中的科学规律。
这是一个相对年轻的交叉学科分支，而郭天南团队一直在推动蛋白质组学的临床应用。AI辅助下的虚拟细胞模型，是目前他们的主攻方向。
近几年，许多用于预测细胞响应的模型，常以转录组数据为基础；其中，单细胞转录组学能够进一步呈现不同细胞类型之间的差异，因而成为重要的研究路径。研究者通常从RNA表达的变化中，推测细胞状态及其对药物的潜在反应。
郭天南实验室的一台蛋白质质谱仪，被贴上了大眼睛
那如果从蛋白质角度呢？我们熟知生物学的中心法则，DNA转录成RNA，RNA翻译成蛋白质，蛋白质再去执行生命活动。仿佛蛋白质就是生命活动的“天选打工人”。
再说现实一些，现有的药物靶点，绝大部分都是蛋白质。因此，相较于RNA，蛋白质组能够更直接地反映药物是否真正触及靶点，以及细胞功能正在发生怎样的改变。
但药物作用下的蛋白质组，是一张随时间不断重排的动态网络。同一种药物在早期、中期和晚期，可能影响不同的蛋白质与通路。一些蛋白质变化幅度不大，却可能位于决定药物敏感或耐药的关键转折点。
换言之，如果只观察治疗前后的两个时间点，就可能错过短暂但重要的早期信号，也难以理解细胞最终走向死亡或耐药的具体过程。
与此同时，时间分辨蛋白质组数据维度高、关系复杂，不同蛋白的变化速度、方向和作用阶段也不相同，仅靠人工很难从中梳理出完整规律。
那如果我们用人工智能作为工具呢？用算法和模型来“学习”药物和蛋白质相互作用的千丝万缕的联系，就如同把癌细胞蛋白质组面对药物反应的过程“蒸馏”出来，也就可以在虚拟世界评估癌细胞对不同药物可能产生的反应。
郭天南
大概是在2023年，实验室着手准备这次研究挑战。郭天南邀请来了“队友”——来自AI研究领域的研究员温翰和周沛劼博士，以及算法工程师李永歌博士，还有来自医疗领域的刘通教授。
“虚拟细胞是一个很大的愿景，我们选择从一个很小的切入口迈出第一步。”郭天南说。
研究团队选择以三阴性乳腺癌细胞作为主要研究对象——这种乳腺癌亚型因缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2三种常见药物靶点而得名，恶性程度高、治疗选择有限，临床需求迫切。
然而，缺乏明确靶点让药物选择变得复杂，传统方法需要测试海量的药物组合，数据需求呈指数级增长。在蛋白质组数据体量有限的情况下，团队巧妙地引入了时间维度，设计了一个扰动实验策略：在关键时间节点上，追踪癌细胞蛋白质网络在不同药物干预下的动态变化。
这个设计虽然增加了实验工作量，却能在有限的样本中捕获更丰富的信息层次——时间序列让静态的蛋白质组数据具备了动态特征，为理解药物作用机制和构建预测模型提供了关键维度。
一场扰动蛋白质组学实验就此展开。郭天南实验室两台老款质谱仪同时开动，旧仪器迎来了新课题。
研究团队选取了18种乳腺癌细胞（包括16种非三阴性乳腺癌细胞）进行实验，药物方面，他们选取了63种FDA批准的小分子药物，以及59种药物组合。
简而言之，实验就是对癌细胞样本施加药物作用，然后记录0、6、24、48小时这四个时间点的蛋白质组数据，还有就是细胞毒性表型数据（药物对癌细胞的实际杀伤效果，如细胞存活率等关键药效指标）。0时刻可以理解成没有药物影响时的基线蛋白质组数据。
模型训练之前，研究团队做了两件事。
一边，研究团队将药物信息转化为便于计算机读取的935个维度信息。另一边，每一个癌细胞样本被提取出2000至3000个蛋白质随着时间变化的信息。对此，郭天南有一个比喻——涟漪ripple。
想象一下，生物样本中的蛋白质，像是一个个小水滴，聚成一个池子，而药物的加入，如同丢入一把小石子，会对水面产生某种扰动。
但与涟漪会逐渐消散不同，细胞里的涟漪有可能减弱，也可能增强——如同掀起改变细胞命运的轩然大波，一石激起千层浪。
关于蛋白质涟漪的想象/AI插画
时序蛋白质组数据、药物信息，加上药物扰动后的细胞表型数据，这些构成了训练的数据基石。
然后就是用数据训练模型，让模型“学会”这种扰动的变化规律。模型训练完成后，给定药物条件和初始的蛋白质组数据，模型就能预测药物效果了。
在模型的架构设计上，研究团队创新性地采用两种模块“接力”方式，结合了神经常微分方程(Neural ODE) 和多层感知器 (MLP)。“有点像是把数学模型和神经网络模型结合起来，参数量变得非常精简。”北京大学研究员周沛劼说。
接下来的工作，就是检验模型的性能和对临床相关应用的评估。
•预测能力
在交叉验证中，ProteinTalks 预测三阴性乳腺癌细胞的药物反应的准确率超越了现有的单细胞转录组学基础模型和传统机器学习模型。
•泛化能力
独立测试表明，ProteinTalks不仅能准确预测未参与训练的抗癌化合物药物敏感性，还能通过少样本学习成功迁移至黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和胰腺癌等非乳腺癌细胞系中。
•药物协同效应预测
ProteinTalks成功预测了数种高排名的协同药物组合的疗效（如博舒替尼联合图卡替尼、博舒替尼联合阿贝西利等），并在三阴性乳腺癌细胞中通过实验验证。
•耐药机制挖掘
通过模型的可解释性SHAP分析，研究团队发现了与抗有丝分裂药物耐药紧密相关的蛋白质 AKR1C3。随后，他们通过在一株三阴性乳腺细胞BT20的siRNA敲低实验证实，抑制蛋白质 AKR1C3可增强BT20细胞对多西他赛的敏感性。
•患者预后分层评估
研究团队获取了501例三阴性乳腺癌患者的手术肿瘤组织样本，利用ProteinTalks 模型输入患者的肿瘤蛋白质组数据以及他们计划接受的药物方案，计算出每个患者的个性化药效预测，可以将患者划分为具有不同总生存期和无复发生存期的两类组别。模型给出的组别划分和临床随访基本吻合。
•类器官药物筛选
ProteinTalks 虚拟细胞模型能够直接从三阴性乳腺癌患者极其微量的基线肿瘤类器官蛋白质组出发，在短时间内实现约三千种药物的个性化虚拟筛选，并推荐出有潜在治疗效果的药物。与此同时，研究团队利用体外肿瘤类器官培养实验来进一步验证，ProteinTalks推荐的候选药对患者类器官的杀伤效力均显著优于临床标准的化疗方案。
郭天南团队认为，这些结果依然只是虚拟细胞探索的一小步。研究团队在论文中表达了相当谨慎的态度，目前版本的ProteinTalks依然有很多局限，例如（但也许不限于）——
高通量质谱策略对蛋白覆盖深度的妥协——也就是目前检测到蛋白质种类的还不够多，这只是蛋白质宇宙的冰山一角。
未引入翻译后修饰及多组学整合——毫无疑问，药物处理后，蛋白质翻译后修饰也会产生复杂的变化，而转录组、代谢组等其他组学也会有独特的变化，如果有机会将这些因素进行分析和整合，就有望进一步提升模型效力。
未明确模拟剂量依赖性或给药顺序依赖性的治疗效应——也就是目前模型无法模拟“剂量改变”带来的蛋白质组轨迹变化，也无法模拟给药先后顺序的区别。
对研究团队而言，正视这些局限恰恰是下一轮探索的起点。毕竟，生命的复杂性远超我们当前的认知。
参与本次研究的郭天南团队（部分成员）
前排左起：朱怡、孙瑞、钱鎏佳、郭天南
后排左起：钱丽琴、张光美、薛张芝、刘志伟、马坤鹏、罗年子、郑璇
后记：
从蛋白质组学到虚拟细胞
郭天南博士毕业于新加坡南洋理工大学，主攻癌症蛋白质组学。博士后时期，他前往瑞士苏黎世联邦理工学院，师从蛋白质组学领域的先驱Ruedi Aebersold教授。回国后，郭天南致力于推动蛋白质组学的临床应用。
今年，郭天南团队发表研究工作，他们系统性地绘制了迄今为止分辨率最高、覆盖范围最广的人体蛋白质组空间图谱，相当于为人体安装了一套可见的“蛋白质导航系统”。他们还同合作者一起，构建了AI蛋白质组学发展蓝图，以酵母为例提出了一套构建虚拟细胞的系统性理论框架。
这些工作，都在朝着虚拟细胞的方向努力，包括这次的ProteinTalks。
按照郭天南团队的计划，ProteinTalks也不会停留在目前状态，随着未来训练数据的扩增，它将拓展疾病种类以及药物种类的预测能力，而刚才提到的人体蛋白质组空间图谱的数据也将帮助ProteinTalks从细胞泛化到人体组织。
所有的工作，都在虚拟细胞的愿景下连成了一条线。虚拟细胞其实并非只是当下的“时髦概念”，早在上世纪50年代前后，就有科学家尝试建立描述生命现象的数学模型。
目前来看，虚拟细胞模型所能做的还很有限，我们对细胞体系运作的科学规律理解仍极其碎片化，离我们期盼构建的细胞的“数字孪生”还有很大距离。
“描绘和预测细胞的所有的行为，目前是做不到的，但是我们可以先走一小步，迈出一小步，再思考，再讨论，总是可以越走越远。”郭天南说。
虚拟细胞研究并非要取代生命研究。郭天南认为，虚拟细胞研究代表了生命科学研究的一个新的阶段，人类尝试更全面的采集生命活动的数据，用更复杂的算法分析这些数据，以获得前所未有的洞见，为疾病的诊治提供更高维度的解决方案。
致谢
本研究由西湖大学医学院助理研究员孙瑞博士、西湖大学医学院助理研究员钱鎏佳博士、北大研究院（现深势科技）算法工程师李永歌博士和哈尔滨医科大学刘通教授担任共同第一作者，西湖大学医学院郭天南教授、西湖实验室朱怡研究员、北京科学智能研究院温翰研究员、北京大学周沛劼研究员为文章共同通讯作者。项目获得了国家重点研发计划、浙江省自然科学基金、上海市市级科技重大专项、医学蛋白质组学国家重点实验室、上海市科学技术委员会的资助。项目实施过程中得到了西湖大学质谱平台、超算中心和人体蛋白质组导航国际大科学计划（π-HuB）项目的支持。该项目是继人体蛋白质组空间分布研究之后，为构建人体蛋白质组导航系统奠定的又一块重要基石。
