学术前沿：细菌酶可能成为抗生素的新目标
2020-03-30
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学术前沿：细菌酶可能成为抗生素的新目标，科学家发现了一种在人体肠道中分解出胶原蛋白成分的酶的结构。麻省理工学院和哈佛大学的化学家发现了一种异常的细菌酶的结构，该酶可以分解胶原蛋白中的氨基酸，胶原蛋白是人体中最丰富的蛋白质。
该酶被称为羟基L-脯氨酸脱水酶（HypD），已在人类肠道中生活的数百种细菌中发现，其中包括艰难梭菌。该酶执行一种新颖的化学反应，可分解羟基-L-脯氨酸，羟基-L-脯氨酸使胶原蛋白具有坚韧的三螺旋结构。
现在，研究人员知道了这种酶的结构，他们可以尝试开发抑制这种酶的药物。这种药物可用于治疗对许多现有抗生素具有抗性的艰难梭菌感染。
麻省理工学院化学与生物学教授，霍华德·休斯医学研究所研究员，凯瑟琳·德伦南（Catherine Drennan）说：“这令人兴奋，因为该酶在人类中不存在，因此可能成为潜在的靶标。” “如果您可能抑制这种酶，那可能是一种独特的抗生素。”
这项研究的资深作者是哈佛大学化学和化学生物学教授德伦南（Drennan）和艾米丽·巴尔斯科斯（Emily Balskus），该研究今天发表在《电子生活》杂志上。麻省理工学院的研究生Lindsey Backman和前哈佛大学的研究生Yolanda Huang是该研究的主要作者。
困难的反应
HypD酶是一大类蛋白质的一部分，称为糖基自由基酶。这些酶以一种不寻常的方式起作用，将最简单的氨基酸甘氨酸分子转变为一个具有一个不成对电子的分子的自由基。因为自由基非常不稳定且具有反应性，所以它们可用作辅助因子，它们是有助于推动化学反应的分子，否则这些化学反应将很难进行。
这些酶在人体无氧的环境中效果最好。人类微生物组计划已经对人类肠道中发现的数千种细菌基因进行了测序，产生了几种不同类型的糖基自由基酶，包括HypD。
在先前的研究中，Balskus和麻省理工学院和哈佛大学广泛的研究人员发现，HypD可以通过去除羟基修饰物（水分子）将羟基-L-脯氨酸分解为脯氨酸（一种必需氨基酸）的前体。 。这些细菌最终可以利用脯氨酸来生成ATP，ATP是一种被称为氨基酸发酵的过程，细胞利用该分子来存储能量。
在人类肠道中生活的约360种细菌中发现了HypD，在本研究中，Drennan及其同事使用X射线晶体学分析了艰难梭菌中HypD的结构。2011年，这种细菌在美国造成了大约50万人的感染和29,000例死亡。
研究人员能够确定蛋白质的哪个区域形成了酶的“活性位点”，即发生反应的位置。羟基L-脯氨酸与活性位点结合后，附近的甘氨酸分子会形成一个甘氨酰基基团，该基团可以将该基团传递到羟基L-脯氨酸上，从而消除羟基。
除去羟基通常是困难的反应，需要大量的能量输入。
Backman说：“通过将自由基转移至羟基L-脯氨酸，它降低了能量屏障，并使该反应迅速发生。” “没有其他已知的酶可以执行这种化学反应。”
新药目标
似乎细菌一旦执行此反应，便会将脯氨酸转移到自己的代谢途径中，以帮助其生长。因此，阻断这种酶可以减慢细菌的生长。这可能是控制艰难梭状芽胞杆菌的一个优势，艰难梭菌通常在人的肠道中数量很少，但是如果种群太大，则会导致疾病。有时在抗生素治疗后会消失，这种治疗会消灭其他物种，并使艰难梭菌繁殖。
“ 难辨梭状芽孢杆菌可以存在于您的肠内而不会引起问题-与其他细菌相比，难辨梭状芽孢杆菌的问题变得更多，” Drennan说。“因此，想法是通过靶向这种酶，您可以限制艰难梭菌的资源，而不必杀死它。”
现在，研究人员希望通过针对似乎在执行其功能中最重要的蛋白质结构要素进行靶向，来设计可抑制HypD的候选药物。
该研究由美国国立卫生研究院，哈佛大学国家科学基金会研究生研究奖学金，帕卡德科学与工程奖学金，NSERC研究生奖学金-博士课程，阿诺德·贝克曼博士后奖学金，陶氏奖学金共同资助，以及霍华德·休斯医学研究所的Gilliam研究金。
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