华人学者领衔！破解世纪谜团，《Cell》发现破伤风毒素导致全身肌肉持续痉挛的潜在新机理

破伤风毒素（TeNT）是已知最危险的蛋白质毒素之一。它从伤口进入运动神经末梢后，并不会在局部直接发挥作用，而是沿轴突反向运输，抵达脊髓和脑干，再从运动神经元释放，进入抑制性中间神经元，阻断抑制性递质的释放，导致全身肌肉持续痉挛。这个过程被发现已超过一个世纪，但一直缺少一个关键信息：毒素在神经元内“逆行赶路”时，是否借助了某种宿主蛋白当交通工具？

2026年10月13日，哈佛医学院董民团队在Cell 在线发表题为“PTPRS mediates invasion of tetanus neurotoxin into the central nervous system”的研究论文，该研究恰恰回答了这个问题。他们用全长TeNT作为“诱饵”去钓细胞内的结合蛋白，意外发现受体型酪氨酸磷酸酶σ（PTPRS）与TeNT的轻链-带状区结合。PTPRS此前从未被与破伤风毒素联系起来，而它正是引导TeNT进入中枢神经系统的关键宿主因子。

机制上，TeNT进入运动神经元后，会与PTPRS一同被困在内体中。PTPRS像一位“向导”，阻止毒素跨膜逃逸，并把它导向逆行运输的轨道。如果小鼠全身或仅在神经元中缺失PTPRS，TeNT就无法进入脊髓，动物不再出现破伤风样痉挛。结构分析进一步指出，TeNT的轻链和带状区与PTPRS的免疫球蛋白结构域直接互作。只要破坏这种互作，或用失去PTPRS结合能力的TeNT突变体，毒素就会被堵在神经末梢，无法到达中枢；有趣的是，这时毒素反而表现出类似肉毒毒素的作用，在神经肌肉接头处阻断递质释放，引起弛缓性麻痹而不是痉挛。

文章模式图（图源自Cell ）

这项发现有两层价值。第一，它找到了防治破伤风的新靶点：阻断TeNT与PTPRS的结合，有望在毒素已经进入神经元后依然拦截其逆行运输，填补当前“一旦入神经元便无药可用”的空白。第二，既然TeNT能高效地从外周神经进入中枢，PTPRS这条天然通路未来也可被利用，把治疗性蛋白或药物“伪装”成TeNT的结合形式，定向递送入脑，用于中枢神经系统疾病。

需要说明的是，目前证据主要来自细胞和小鼠模型，PTPRS是否在人运动神经元中同样承担这一职责、阻断后会不会影响神经环路重塑等正常功能，仍待进一步研究。但把“宿主受体—毒素运输—中枢入侵”这条链打通，为破伤风干预和脑内递药都提供了全新的分子入口。

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