Cancer Res | 华中科技大学王志华等团队揭示一种将铁死亡与前列腺癌精确治疗联系起来的增强子变异

2025-08-29

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iNature

前列腺癌是全球男性中最常见的癌症，并表现出显著的遗传易感性。

2025年8月4日，华中科技大学王志华，Meng Jin和复旦大学卫功宏，海军军医大学李静共同通讯在Cancer Research（IF=12.5）在线发表题为“Integrated Omics and Multi-Cohort Analyses Identify an Enhancer Variant Linking Ferroptosis to Precision Therapy in Prostate Cancer”的研究论文。该研究通过整合染色质可及性分析、转录组学及两阶段病例对照研究，并在FinnGen队列中进行了无偏表型组广泛探索，系统鉴定出10号染色体长臂11区（10q11）上一个增强子相关单核苷酸多态性rs7077830作为前列腺癌易感性的关键调控因子。

机制研究表明，rs7077830具有等位基因特异性增强子活性，通过ZNF384介导的增强子-启动子相互作用驱动NCOA4的表达。CRISPR/Cas9介导的单核苷酸编辑实验证实了rs7077830对NCOA4的直接调控作用及其在前列腺癌进展中的贡献。功能实验表明，NCOA4通过促进铁死亡发挥肿瘤抑制作用。此外，NCOA4的表达可调控对铁死亡诱导剂的敏感性。值得注意的是，rs7077830基因型与前列腺癌中铁死亡状态直接相关。这些发现凸显了非编码遗传变异在前列腺癌发病机制中的作用，为增强子驱动的铁死亡调控提供了新见解，并为携带特定rs7077830基因型的前列腺癌患者提示了一种潜在治疗策略。

综合组学和多队列分析确定了一种将铁死亡与前列腺癌精确治疗联系起来的增强子变异

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率持续上升。据估计，前列腺癌的遗传率约为57%，表明遗传因素在疾病发生和进展中具有重要作用。全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）显著推进了作者对这一遗传易感性的理解，已鉴定出数百个与前列腺癌风险增加相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）位点。其中，位于19q13的rs11672691、5q14.3的rs35148638以及3q26.31的rs78943174等位点不仅与前列腺癌易感性密切相关，还与其侵袭性临床表型显著相关。然而，尽管这些关联已得到充分确认，这些SNPs促进前列腺癌发生与恶化的具体分子机制仍尚不明确。解析这些机制对于将遗传学发现转化为可用于诊断的生物标志物及治疗靶点至关重要，从而为前列腺癌的个体化预防与治疗策略奠定基础。

GWAS识别出的大多数前列腺癌相关SNPs位于基因组的非编码区域，通常远离最近注释的基因。这些非编码区域富含顺式调控元件（cis-regulatory elements），如增强子、启动子、沉默子和绝缘子等，统称为非编码顺式调控元件（non-coding cis-regulatory elements, NCREs）。这些元件通过促进远程染色质相互作用及招募转录调控复合体，在基因表达的时空调控中发挥关键作用。其活性还受到包括DNA甲基化和组蛋白修饰在内的表观遗传机制调控，共同构成维持细胞功能与身份识别的层次化调控网络。作者先前的研究表明，在8q24.21这一明确的前列腺癌风险相关SNP位点处，风险等位基因通过与染色质绝缘子蛋白CTCF发生交互作用，介导增强子活性。这种遗传与表观遗传因素之间的交互调控了如MYC和PVT1等下游基因的表达，揭示了SNPs通过三维基因组结构影响疾病易感性的复杂机制。

变体rs7077830通过整合eQTL分析鉴定与前列腺癌中NCOA4的表达有关（图片源自Cancer Research）

传统的GWAS注释方法通常将距离最近或生物学上最合理的基因作为某一SNP的靶基因。然而，由于统计学显著性阈值和效应量的限制，这类方法可能无法识别出真正的因果基因。例如，在前列腺癌风险相关位点6q22.1处，GPRC6A最初被提出为候选因果基因，但后续研究显示RFX6更可能是驱动基因。近期研究还强调，非编码SNPs可通过远程染色质相互作用影响基因表达，这进一步增加了GWAS结果解释的复杂性。此外，作者前期的研究已识别出种系变异、体细胞基因组改变与表观遗传重编程之间存在广泛交互作用，共同构成了前列腺癌风险与进展的基础。然而，目前仍缺乏一个系统性的框架用于识别前列腺癌基因组中的功能性调控区域，且风险变异如何整合入表观遗传重编程的非编码区域仍需进一步探索。

在本研究中，作者旨在通过使用ATAC-seq技术分析前列腺癌组织中的染色质可及性，以识别差异可及区域（differentially accessible regions, DARs），这些区域代表了可能携带导致前列腺癌风险的功能性变异的表观遗传重编程区域。作者对这些DARs内的SNPs进行了优先级筛选，并开展了表达数量性状位点（expression quantitative trait loci, eQTL）分析，以探究其与基因表达的关联。通过整合来自大规模发现队列（56,862例病例和39,543例对照）和内部验证队列（3,001例病例和6,902例对照）的数据，结合FinnGen研究中的无表型wide筛选（500,348名参与者，2,502种疾病终点），并辅以功能实验验证，作者鉴定出一个位于10q11区域的高风险SNP——rs7077830。该位点通过远程增强子—启动子相互作用，以等位基因特异性方式增强NCOA4基因的表达。功能分析表明，NCOA4通过诱导铁死亡（ferroptosis）发挥抑癌作用，从而抑制前列腺癌的发展。值得注意的是，NCOA4的表达水平可调节对铁死亡诱导剂的敏感性，提示不同rs7077830基因型患者可能表现出差异化的治疗反应。这些发现对开发基于基因型的前列腺癌治疗策略具有重要指导意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-5018

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