颜宁，发论文！

GCN2是一种在真核细胞中激活综合应激反应（integrated stress response， ISR）的保守受体激酶。GCN2在进化上在所有蛋白激酶中脱颖而出，这是因为它存在一个组氨酸-tRNA合成酶样结构域（HRSL），该结构域仅在GCN2中出现，位于激酶结构域（KD）旁边。HRSL如何参与GCN2信号转导尚不清楚。

2024年11月21日，普林斯顿大学Alexei Korennykh及深圳医学科学院/普林斯顿大学颜宁团队合作在PNAS Nexus在线发表题为“Cryo-EM structure of histidyl-tRNA synthetase-like domain reveals activating crossed helices at the core of GCN2”的研究论文，该研究报道了耐热酵母（Kluyveromyces marxianus） HRSL的3.2 Å冷冻电镜结构。该结构在受体核心的HRSL和KDs之间的交界处显示了一个结构对称的同型二聚体，具有紧密的螺旋束结构。

诱变表明这种连接结构激活了GCN2，并表明冷冻电镜结构捕获了HRSL的活性信号状态。基于这些结果，研究人员提出了GCN2的调控机制，其中HRSL驱动活化激酶二聚体的形成。GCN2的其余结构域具有相反的作用，在没有胁迫的情况下，它们有助于保持GCN2基本不活跃。这种自抑制活性在应激配体结合时被解除。总之，该研究提出，HRSL和其他GCN2结构域的相反作用因此产生一个受调控的ISR受体。