国产新刊Immunity & Inflammation：曹雪涛团队再取突破！

2025年11月4日，中国医学科学院曹雪涛团队在Immunity & Inflammation在线发表题为“In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation”的研究论文。该研究通过体内AAV9SB-CRISPR选鉴定脂肪酸延伸酶ELOVL5作为肺部炎症的促解决介质。

该研究通过针对2682个小鼠代谢基因的体内CRISPR筛选，发现 ELOVL5是肺泡上皮细胞中的双重免疫代谢调节剂，可在流感病毒感染后介导促消退反应。Elovl5的表达在IAV感染的早期阶段动态降低，而在消退阶段上调，从而促进炎症消退和AECII增殖以进行组织修复。

有效终止先天反应和消除炎症对于组织修复和体内平衡维持至关重要。揭示炎症消退背后的复杂机制对于治疗炎症性疾病（包括慢性感染、自身免疫性疾病和癌症）具有指导意义。对免疫代谢的新见解增进了人们对代谢途径和免疫反应之间动态相互作用的理解。事实上，免疫代谢已揭示代谢改变可以影响炎症，并为识别炎症性疾病的治疗靶点和生物标志物提供了强大的工具。然而，鉴于不同组织和疾病阶段的复杂代谢调节，代谢途径如何协调以调节炎症的主动消退和组织修复仍不清楚。

肺部炎症是各种呼吸道疾病的标志，包括 2019 年冠状病毒病 (COVID-19)、哮喘、肺癌等。控制未解决的炎症对于治疗这些肺部炎症性疾病至关重要，但由于缺乏有效且特定的靶点，这一领域仍然具有挑战性。许多细胞、细胞因子、脂质介质被发现参与调节肺部炎症。研究发现许多细胞、细胞因子、脂质介质参与调节肺部炎症。其中，II 型肺泡上皮细胞（AECII）对于促进炎症消退和组织修复至关重要。事实上，AECII 可以产生表面活性剂来防止肺泡塌陷，并产生细胞因子来影响免疫反应。尽管数据表明炎症信号有助于肺泡上皮的再生，但指导AECII解决反应的内源机制仍未确定。这些细胞在炎症过程中是否经历代谢重编程，以及它们如何整合代谢和免疫信号以促进炎症消退并及时恢复肺上皮屏障的完整性，这些都是尚未解答的问题。

ELOVL5调节代谢和免疫（图源自Immunity & Inflammation ）

为了确定炎症消退的关键代谢介质，研究人员建立了一个AAV9-Sleeping Beauty CRISPR文库，包含17，090个针对2682个小鼠代谢基因的sgRNAs。然后，在II型肺泡上皮细胞(AEC IIS)-特异性表达Cas9小鼠中进行了体内CRISPR筛选，发现了一种非常长链的脂肪酸延伸酶，ELOVL5，它促进了流感病毒感染后肺部炎症的消退。小鼠肺上皮细胞中Elovl5的缺乏在体外和体内都损害了肺部炎症的消退和组织修复表型。

从机理上讲，ELOVL5与STING结合，抑制其TBK1相互作用和向高尔基体的转移。这些效果最终减少了蛰伤介导的炎症，并促进了组织修复。此外，ELOVL5降低AECIIs类花生酸水平，促进肺部炎症消退。补充ELOVL5下游产物逆转了Elovl5缺乏引起的炎性细胞因子表达增加。这些结果支持了多不饱和脂肪酸代谢解决先天炎症的未揭示机制，并提供了通过控制细胞脂质代谢治疗炎症性疾病的途径。

参考消息：