华人学者一作！《Science》发现新型细胞死亡方式，带来癌症治疗新机遇
2026-10-28
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线粒体在细胞死亡中的角色，教科书只讲了一半。经典凋亡序列是：BAX/BAK在线粒体外膜上打孔（MOMP），放出细胞色素c，激活凋亡小体，再由caspase执行温和、安静的凋亡。但很多癌细胞把凋亡小体弄坏了——caspase激活不了，这时候BAX/BAK依然会打孔，细胞却死不掉，反而进入一种危险的“半死状态”：线粒体DNA（mtDNA）持续漏到胞质里，激活cGAS-STING通路，引发干扰素和炎症。
2026年10月22日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Emily H. Cheng团队（Shaoyuan Yang为第一作者）在Science 在线发表题为“BAK and BAX form a multiprotein complex to drive mtDNA efflux and caspase-independent cell death”的研究论文，该研究揭开了mtDNA外流的分子机器。
团队纯化出一个约600 kD的复合物，成员包括BAK、BAX、VDAC1、VDAC2、PHB1、PHB2。它本身就在线粒体外膜与内膜的接触位点上待命，接受BH3-only信号后被激活重塑，再招募胞质BAX，形成一个专门负责“放行mtDNA”的通道。关键实验直接把旧模型推翻：把VDAC1、VDAC2或抑制素（PHB）敲掉，细胞色素c照常释放，MIM照常膨出，但mtDNA漏不出来——证明mtDNA外流不是MOMP的附属品，而是一条独立、主动的生化流水线。
图示显示了介导细胞色素c和线粒体DNA外排的独立BAK-BAX复合物（图源自Science ）
这条流水线开启时伴有两个可观测特征：VDAC通道关闭、线粒体钙内流增加。缺失VDAC/PHB后，不依赖caspase的细胞死亡被阻断，说明正是mtDNA外流在驱动死亡。研究者给这种死亡专门起名“baciptosis”（BAX-BAK induced necrosis），形态上像坏死，没有大面积DNA断裂，死亡前ATP逐步走低。在凋亡小体缺陷的人肾癌和肺癌细胞里，这套机制依然运行。
临床价值藏在“凋亡小体缺陷”这四个字里：这类肿瘤对常规化疗天然耐药，因为化疗诱导的凋亡根本执行不下去。如果改用能激活BAX/BAK、同时绕过凋亡小体的策略（比如BH3模拟物联合VDAC调节），就能强行进入baciptosis路线，让耐药肿瘤死于“线粒体DNA泄漏引发的免疫原性风暴”。cGAS-STING的参与还可能顺带唤醒抗肿瘤免疫，一石二鸟。
边界要说清：目前这是机制研究，baicptosis在体内肿瘤模型里的治疗潜力还没系统验证；VDAC/PHB复合物如何在分子水平“挤出”双链mtDNA、是否需要破裂内膜，细节未完全打开；BAX/BAK激活的同时会释放细胞色素c，如何避免正常组织中caspase把死亡路线抢回“沉默凋亡”，也需要巧妙设计。
但概念已经突破：线粒体不只提供能量和凋亡指令，它本身就是一座能定向泄漏免疫危险信号的军火库。BAX/BAK不只会打一种孔，而是按“客户需求”组建不同出口——一条放细胞色素c，一条放mtDNA。未来治疗凋亡小体缺陷型癌症，也许只需要切换这扇门的开关方向。
