华东理工大学，Nature Biotechnology！

真菌感染是全球公共卫生的重大挑战之一，每年导致数百万人死亡。传统单一药物治疗因病原体耐药性增加而效果不佳，联合使用两种抗微生物药物的协同疗法为治疗复杂感染带来了希望。然而，系统性真菌感染（如真菌性脑膜炎）的治疗仍面临巨大挑战，主要原因是联合用药在体内分布不一致，导致治疗效果受限。此外，两性霉素B（AmB）等常用抗真菌药物的毒副作用也限制了其临床应用。因此，开发一种能够实现抗真菌药物在体内协同分布的策略，对于提高治疗效果、降低药物毒性具有重要意义。

成果简介

鉴于此，华东理工大学刘润辉等人设计了一种模拟宿主防御肽的抗真菌聚合物，能够自组装成微胶束，用于递送第二种抗真菌药物，从而实现两种药物在体内的时间和空间一致性。研究发现，这种聚合物与AmB具有协同效应，能够显著降低AmB的毒性，扩大其治疗窗口，并通过电荷相互作用靶向真菌病原体。在系统性念珠菌病和隐球菌脑膜炎的小鼠模型中，该策略显著提高了生存率（67%-100%），优于现有的AmBisome与5FC联合治疗方案。

图|当前临床策略与我们策略在治疗真菌感染中的对比

合成宿主防御肽（HDP）模拟聚合物并研究与AmB的协同作用

研究人员设计并合成了一系列聚（2-氧杂啉）嵌段共聚物，通过自组装形成微胶束。其中，PGly6-b-PNap14表现出优异的抗真菌活性，最低抑菌浓度（MIC）为13 µg/ml，与天然抗真菌肽melittin相当。此外，PGly6-b-PNap14与AmB的联合使用表现出显著的协同效应，分数抑制浓度指数（FICI）为0.28，表明其在抗真菌治疗中具有巨大潜力。

制备自组装的抗真菌微胶束

研究人员利用溶剂切换法将PGly6-b-PNap14自组装成微胶束，透射电子显微镜（TEM）和原子力显微镜（AFM）确认其直径约为70 nm。这些微胶束对多种念珠菌和隐球菌表现出良好的抗真菌活性，MIC值在6.3-25 µg/ml之间。此外，微胶束与AmB的联合使用在多种真菌菌株中均表现出协同效应，FICI值在0.19-0.5之间。

抗真菌微胶束的真菌靶向能力研究

研究人员发现，微胶束能够特异性地靶向真菌细胞，而不被哺乳动物细胞摄取。在真菌和哺乳动物细胞的共培养体系中，微胶束能够选择性地在真菌细胞表面富集，而AmBisome脂质体则主要被哺乳动物细胞摄取。进一步研究发现，微胶束的正电荷是其靶向真菌细胞的关键因素，当正电荷被中和后，微胶束的靶向能力显著降低。此外，真菌细胞表面的负电荷比哺乳动物细胞更高，这也是微胶束能够特异性靶向真菌细胞的重要原因。

AmB微胶束的制备

研究人员通过微相分离法制备了AmB微胶束，其载药量达到9.5%，能够显著提高AmB的水溶性（超过800 µg/ml）。AmB微胶束在体外表现出良好的稳定性，并且能够在体内实现高效的药物递送。通过荧光标记的AmB微胶束，研究人员在小鼠体内验证了其在多个器官中的分布情况，证实其能够实现药物的时空一致性递送。

图|合成、表征及生物活性研究的聚合物和聚合物微胶束

AmB微胶束的体内毒性研究

在小鼠模型中，AmB微胶束的耐受性显著优于AmB，最大耐受剂量（MTD）达到6 mg/kg，是AmB的六倍。此外，AmB微胶束在治疗系统性念珠菌病和真菌性脑膜炎方面表现出显著的疗效，生存率显著提高，真菌负荷显著降低。特别是在真菌性脑膜炎的治疗中，AmB微胶束在脑组织中的药物浓度与AmBisome相当，但抗真菌效果显著优于AmBisome与5FC的联合治疗方案。

图|协同效应机制研究

AmB在AmB微胶束中的治疗窗口研究

研究人员通过系统性念珠菌病小鼠模型研究了AmB微胶束的治疗窗口。结果显示，AmB微胶束的治疗窗口显著扩大，从AmB的0.65-0.75 mg/kg扩展到0.1-4 mg/kg。在该治疗窗口内，AmB微胶束能够显著降低肾脏中的真菌负荷，且未观察到明显的毒性。

AmB微胶束在系统性念珠菌病感染中的治疗效果

在系统性念珠菌病小鼠模型中，AmB微胶束表现出显著的治疗效果。与AmB单独使用或AmB与微胶束联合使用相比，AmB微胶束治疗组的生存率显著提高，达到86%。此外，AmB微胶束在多个关键器官（如心、肝、脾、肺和肾）中显著降低了真菌负荷，效果优于AmBisome与5FC的联合治疗方案。

AmB微胶束在真菌性脑膜炎中的治疗效果

在真菌性脑膜炎小鼠模型中，AmB微胶束表现出显著的治疗效果。在颅内注射模型中，AmB微胶束治疗组的生存率达到100%，而AmBisome与5FC联合治疗组的小鼠均在20天内死亡。在系统性感染模型中，AmB微胶束治疗组的生存率达到100%，且在脑组织中的真菌负荷显著降低，效果优于AmBisome与5FC的联合治疗方案。此外，在延迟治疗模型中，AmB微胶束同样表现出显著的治疗效果，生存率达到100%，且在脑组织中的真菌负荷显著降低。

小结

本研究提出的抗真菌聚合物微胶束策略，为解决联合抗真菌药物在体内分布不一致的问题提供了新的思路。通过实现两种抗真菌药物在体内的协同分布，显著提高了治疗效果，降低了药物毒性，为临床治疗系统性真菌感染和真菌性脑膜炎提供了新的可能性。未来，该策略有望进一步拓展到其他抗感染治疗领域，为应对日益严重的耐药性问题提供有力支持。

参考文献：

Liu, L., Zhou, M., Xiao, X. et al. Effective combinatorial antifungal therapy using a host defense peptide mimic that self-assembles into delivery micelles. Nat Biotechnol (2026).

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