Cell/Nature子刊 | 上海交通大学胡承团队发现GPSM1通过控制巨噬细胞中的促炎途径来损害代谢稳态

2022-11-28

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G蛋白信号调节剂1（GPSM1）在人群研究中表现出与2型糖尿病（T2D）和体重指数的强遗传关联。然而，GPSM1如何进行这种控制以及在哪些类型的细胞中知之甚少。

2022年11月25日，上海交通大学胡承团队在Nature Communications发表题为“GPSM1 impairs metabolic homeostasis by controlling a pro-inflammatory pathway in macrophages”的研究论文，该研究证明了骨髓GPSM1促进代谢炎症以加速T2D和肥胖的发展。通过抑制脂肪组织促炎状态，保护具有髓系特异性GPSM1消融的小鼠免受高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗，葡萄糖失调和肝脂肪变性。

从机制上讲，GPSM1缺失主要通过Gα_i3/cAMP/PKA/CREB轴促进TNFAIP3转录，从而抑制巨噬细胞 TLR4诱导的NF-κB信号通路。此外，研究还鉴定了一种小分子化合物AN-465/42243987，它通过抑制GPSM1功能来抑制促炎表型，这可能使其成为代谢治疗的候选者。此外，GPSM1在肥胖个体内脏脂肪中的表达上调，与临床代谢性状相关。总体而言，研究结果将巨噬细胞GPSM1确定为代谢炎症和全身稳态之间的联系。

另外，2022年3月4日，华东师范大学马欣然，徐凌燕，张强及上海交通大学胡承共同通讯在Cell 在线发表题为“Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity”的研究论文，该研究发现针对米色脂肪的局部热疗 (LHT) 促进了其在人类和小鼠中的激活。 LHT 使用基于水凝胶的光热疗法激活了米色脂肪，在没有副作用的情况下预防和治疗了小鼠的肥胖症。由于 HSF1 缺乏削弱了 LHT 的代谢益处，因此 HSF1 是效果所必需的。HSF1 调节 Hnrnpa2b1 (A2b1) 转录，导致关键代谢基因的 mRNA 稳定性增加。重要的是，对人类关联研究和功能分析表明，HSF1 功能获得变体 p.P365T 与人类代谢性能的改善以及小鼠和细胞中 A2b1 转录的增加有关。总体而言，该研究证明 LHT 通过 HSF1-A2B1 转录轴诱导米色脂肪激活，提供了一种有前景的抗肥胖策略。