连发两篇Nature！颜宁团队在结构领域取得重大进展

近日，颜宁团队在 Nature 同期发表两篇研究论文，分别解析了人源ACAT1同源二聚体及四聚体结构，及人源DGAT1同源二聚体结构。

01

论文题目：Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1。

该研究首次解析了分辨率为3.0Å和3.1 Å人源ACAT1的同源二聚体以及四聚体结构，并结合相关活性实验，确定了酰基辅酶A（acyl-CoA）在ACAT1上的结合位点以及底物识别的机理。

胆固醇是哺乳动物细胞膜中的重要组分部分，占细胞膜脂质的50%，相比之下它只占内质网脂质的5%。ACAT1酰基转移酶（酯酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶，Acyl-CoA: cholesterol Acyltransferase）将长链脂肪酸转移到胆固醇从而通过酯化作用形成胆固醇酯，并结合成胞质脂滴。

在胆固醇超载的条件下，ACAT1维持内质网的低胆固醇浓度，在胆固醇稳态中发挥重要作用。同时，研究表明ACAT1与老年痴呆症、动脉粥样硬化和癌症的发生有关。但是截至目前，还没有对ACAT1结构的相关报道。

总的来说，该研究首次解析了分辨率为3.0Å和3.1 Å人源ACAT1的同源二聚体以及四聚体结构，确定了酰基辅酶A（acyl-CoA）在ACAT1上的结合位点以及底物识别的机理。这种结构和生化特征有助于合理化ACAT1对不饱和酰基链的偏好，并提供对MBOAT家族内酶催化机制的深入了解。

本文第一作者为普林斯顿大学钱洪武博士，北大-清华生命科学联合中心Xin Zhao、西湖大学Renhong Yan为共同一作；颜宁教授为通讯作者，钱洪武博士为共同通讯。

02

论文题目：Structure and mechanism of human diacylglycerol-O-acyltransferase 1 。

该研究利用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了分辨率为3.1Å人源DGAT1的同源二聚体结构，并通过结合酶活性实验，确定了酰基辅酶A（acyl-CoA）在DGAT1上的结合位点。

三酰甘油酯（triacylglycerol， TAG）是生命体中主要的能量储存物质，其合成过程主要有两种路径：3-磷酸甘油路径以及单酰基甘油路径。两种合成路径的最终一步都是二酰甘油酯（diacylglycerol，DAG）的酰基化从而产生TAG，而这一过程是由二酰甘油酰基转移酶（Diacylglycerol-O-Acyltransferase, DGAT）催化完成。

人体中有两种序列不同源的DGAT，分别为DGAT1和DGAT2。DGAT1 主要负责脂肪吸收及储存过程中TAG的合成，DGAT2则负责各组织及皮肤基本脂肪的平衡。

前期研究表明，DGAT1敲除的小鼠能保持正常的代谢，并且可以抵抗高脂肪饮食引起的肥胖，而DGAT2敲除的小鼠则由于皮肤脂肪的缺失在出生数小时内死亡。因此，DGAT1被认为是重要的治疗肥胖及糖尿病的药物靶点，各药物公司都有针对DGAT1抑制剂开发。

总的来说，这项研究中报道了首个人源DGAT1同源二聚体结构以及其底物acyl-CoA的结合位点，对于针对DGAT1靶点抑制剂开发有重要指导作用。另外，DGAT1的结构也将为MBOATs超家族中其他成员的结构及功能研究提供重要的信息。

本文第一作者为贝勒医学院博士生王列，普林斯顿大学钱洪武博士、贝勒医学院年寅博士，普林斯顿大学韩亦沫博士为共同一作。韩亦沫博士现为莱斯大学助理教授，年寅博士现为昆明动物所研究人员，贝勒医学院周鸣授和普林斯顿大学颜宁教授为共同通讯作者。

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