新冠病毒是如何侵染人体的？
2020-02-21
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西湖大学周强实验室再次取得重大突破。
北京时间2月21日凌晨，周强研究团队在论文预印本网站BioRxiv再次发文，报道新冠病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白的复合物冷冻电镜结构，揭开了新冠病毒入侵人体细胞的神秘面纱。
就在2天前，该团队刚刚在bioRxiv上发表了新冠病毒受体ACE2全长结构。
周强团队，左起：鄢仁鸿，周强，张媛媛
这两篇预印本论文的第一作者为西湖大学生命科学学院博士后鄢仁鸿，通讯作者为西湖大学生命科学学院研究员周强。第一单位和通讯单位均为西湖大学浙江省结构生物学研究重点实验室。
这也是西湖大学承担的浙江省“新型冠状病毒肺炎防治应急攻关项目”取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相关部门和西湖区的大力支持。
ACE2与S蛋白的前世今生
新型冠状病毒引发的肺炎疫情，让冠状病毒、S蛋白、ACE2这些冷僻的生物学名词再次进入公众视野。
研究发现，新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的S蛋白与人体ACE2 蛋白的结合。准确地说，是S蛋白“劫持”了原本是控制血压的ACE2，通过与它的结合入侵人体。
S 蛋白全称为spike glycoprotein （刺突糖蛋白），位于新冠病毒最外层，像一个个突起的“皇冠”。
根据美国得克萨斯大学奥斯汀分校研究团队的最新解析结果，新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，每一个单体中约有1300多个氨基酸，其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD），即S蛋白与ACE2相联结的地方。
ACE2-B0AT1 复合物的冷冻电镜密度图
ACE2全称为血管紧张素转化酶2，是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。
一个人体细胞的蛋白，怎么会与病毒发生联系？西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻：“如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，那么，ACE2就是这间房屋的‘门把手’；S蛋白抓住了它，病毒从而长驱直入闯进人体细胞。”
S蛋白如何抓住“门把手”ACE2？
虽然S蛋白和ACE2是敌我双方接触的最前线，但在此次疫情爆发前，科学家们从未看清ACE2的全貌及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用。
两天前，周强实验室在世界范围内率先报道了ACE2全长蛋白的高分辨三维空间结构，这一次，他们进一步解析出ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物结构，受体分辨率2.9埃，其中S蛋白受体结合结构域部分的分辨率为3.5 埃。
RBD-ACE2-B0AT1 复合物结构图
那么，他们在解析出来的复合物结构中看见了什么？
他们发现，在形态上，新冠病毒的S蛋白像一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住ACE2，这一点与SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像，相似性达到82%。
新冠病毒S蛋白受体结合结构域（RBD）和ACE2的相互作用示意图
进一步分析，研究人员可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸与ACE2相互作用。对比此前已经解析出来的SARS病毒与ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。
这也许可以解释为什么新冠病毒和SARS与ACE2的结合能力不一样，这种结合能力可能影响了病毒的传染力。但究竟是增强还是减弱，还需要通过其他实验手段验证。
RBD-ACE2-B0AT1 复合物与冠状病毒S蛋白的结构比较，二者通过RBD结构域锚定在一起（左，新型冠状病毒2019-nCoV；右，SARS-CoV）
据悉，清华大学王新泉教授研究团队和中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队分别独立解析了ACE2的N端蛋白酶结构域与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的晶体结构。这些信息与周强团队的电镜结构互为支持、互为补充。
值得一提的是，三个独立团队都选择在第一时间将其复合物的原子坐标向全社会公布，以提高其可能的利用率。
西湖大学周强团队的ACE2全长蛋白与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物原子坐标可以点击以下网址下载：
https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C
清华大学王新泉团队的ACE2蛋白酶结构域与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物原子坐标可以点击以下网址下载：
https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C
中科院微生物所齐建勋团队的ACE2蛋白酶结构域与新冠病毒S蛋白受体结合结构域的复合物原子坐标可以点击以下网址下载：
http://nmdc.cn/#/resource/detail?no=NMDCS0000001
西湖大学周强团队的ACE2全长蛋白与氨基酸转运蛋白的原子坐标可以点击以下网址下载，
关闭状态：https://www.jianguoyun.com/p/DSJqlq4QiJ2OCBjCwt8C
开放状态：https://www.jianguoyun.com/p/DWdO-qMQiJ2OCBjGwt8C
我们距离“特效药”还有多远
RBD-ACE2-B0AT1复合物的冷冻电镜密度图，框内为RBD与ACE2的相互作用界面
起始于2019年底的新冠病毒引发的肺炎疫情已渐趋平缓。然而因为至今仍缺乏针对病毒的特效药，公众对与病毒相关的科学研究格外期待。
周强团队表示，此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的突破，与抗疫药物的研发没有必然联系。
但从另一方面讲，它又确实非常重要。因为蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的结构，相当于看清了“敌人的样子”，为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息。知己知彼，方能百战不殆。
该项研究成果的另一个意义在于，计算生物学的研究人员可以在此基础上去构建不同的模型，进而展开具有针对性的研究，判断什么样的突变可能会进一步提高S蛋白与ACE2的相互作用，从而设计针对S蛋白或者ACE2蛋白的药物和抗体；又或者设计小分子破坏它们之间的相互作用。
这些都为药物设计和检测手段开发提供坚实的基础。
基础科学领域的研究是一个漫长的过程，很多时候需要于默默无闻中坚守。事实上，过去两年，周强实验室一直在研究人源氨基酸转运蛋白，他们锁定了数种目标蛋白，ACE2就是其中一种。而后新冠肺炎疫情爆发，周强团队迅速提升ACE2研究工作的优先级，以最快速度取得研究成果，为后期药物研发提供了关键信息。
作者：冯怡
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