开年第7篇！施一公团队开辟新领域，再发顶刊！

2024年3月15日，《科学》杂志在线发表了题为《完全组装的次要剪接体与U12型内含子结合的结构基础》（Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome）的科研论文，这是剪接体结构与机理研究的又一个重大突破！

2024年2月21日，清华大学/西湖大学施一公团队在PNAS在线发表题为“Dark and Dronc activation in Drosophila melanogaster”的研究论文，该研究报道了一个自抑制的Dark单体和一个单层的多聚体Dark/Dronc复合物的冷冻电镜结构。生化分析表明自动抑制的Dark在与Dronc结合时发生寡聚，这足以激活Dark和Dronc。相反，先前观察到的双环DARK细胞凋亡可能代表一种非功能性或“通路外”构象。这些发现扩大了对果蝇细胞凋亡分子机制的认识。

2024年2月12日，堪萨斯大学Michael S. Wolfe及清华大学/西湖大学施一公等多团队合作在Cell Reports 在线发表题为“Familial Alzheimer mutations stabilize synaptotoxic γ-secretase-substrate complexes”的研究论文，该研究发现FAD突变破坏了γ-分泌酶在APP底物C99多步骤加工中的初始蛋白水解事件。冷冻电子显微镜显示，在过渡状态下，底物模拟物捕获了γ-分泌酶，这种结构与分子动力学模拟捕获的活化酶-底物复合物一致。在硅模拟和在纤维素荧光显微镜支持稳定酶-底物复合物的FAD突变。秀丽隐杆线虫中C99和/或早老素-1的神经元表达仅在FAD突变的转基因中导致突触丢失。设计的稳定酶-底物复合物和阻断Aβ产生的突变同样导致突触丧失。总的来说，这些发现暗示了在FAD发病机制中，γ-分泌酶裂解底物的停滞过程，而不是产物。

2024年2月9日，西湖大学施一公及卢滢先共同通讯在iScience 在线发表题为“In teractions between electromagnetic radiation and biological systems”的综述论文，该文介绍和总结了电磁辐射与生物系统之间的相互作用共识、争议、局限性和未解决的问题。已发表的作文献研究了EMR对不同生物系统的影响，包括人、动物、细胞和生化反应。

2024年1月9日，西湖大学施一公及中国科学技术大学张晓峰共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology 在线发表题为“Structural insights into branch site proofreading by human spliceosome”的研究论文，该研究报告了导致前质体组装的两个顺序复合物的原子结构:人类17S U2 snRNP和跨外显子pre-A复合物。PRP5主要通过酸性环占领SF3B1的RNA通路锚定在17S U2 snRNP上；PRP5的解旋酶结构域与U2 snRNA结合；U2 snRNA与BS相互作用的茎环(BSL)被TAT-SF1屏蔽，无法与BS接合。在pre-A配合物中，形成初始的U2-BS双相;PRP5的易位解旋酶结构域停留在U2 snRNA上，酸性环仍然占据RNA路径。pre-A构象被剪接因子SF1、DNAJC8和SF3A2特别稳定。癌症衍生的SF3B1突变破坏了其与PRP5的关联，损害了BS校对。总之，这些发现揭示了PRP5对剪接前体组装和BS选择或校对的关键见解。

2024年1月2日，上海科技大学刘如娟、西湖大学施一公及圣裘德儿童医院Xu Beisi等团队合作在Nucleic Acids Research 在线发表题为“THUMPD2 catalyzes the N2-methylation of U6 snRNA of the spliceosome catalytic center and regulates pre-mRNA splicing and retinal degeneration ”的研究论文，该研究发现一种RNA修饰-N2 -甲基鸟苷(m2G)沉积在U6 snRNA的G72上(剪接体的催化中心)，促进了人类细胞中有效的pre-mRNA剪接活性。该研究证明了主要剪接体的RNA表观遗传修饰如何调节全局前mRNA剪接并影响生理和疾病。