利司扑兰原料药及关键中间体绿色合成技术

需求背景 

 在全球范围内，脊髓性肌萎缩症（SMA）作为一种罕见的神经退行性疾病，对患者的生活质量和生存期造成了严重影响。目前，虽然利司扑兰作为全球首个以RNA为靶点的小分子药物展现出了显著的治疗潜力，能够通过特异性剪接修饰基因，增加功能性SMN蛋白水平，并有效穿透血脑屏障，提高中枢和外周SMN蛋白水平，但其生产工艺仍面临诸多挑战。为了满足日益增长的临床需求，降低成本，提高可及性，亟需开发一种全合成工艺，特别是在涉及高危反应的关键步骤中，采用合成生物学方法，以实现公斤级水平的工艺优化，同时确保成本具有竞争优势。此外，质量控制必须严格符合法规要求，建立完善的有关物质检测标准和方法，以保障药物的安全性和有效性，从而推动利司扑兰在全球范围内的广泛应用，为SMA患者带来更多的希望和治疗选择。 

需解决的主要技术难题 

 利司扑兰是全球首个获批直接以RNA为靶点发挥作用的小分子药物，通过特 异性地剪接修饰基因，增Chemicalbook加功能性SMN蛋白水平。利司扑兰 能够穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，提高中枢和外周SMN蛋白水平。利司扑兰是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过双位 点特异性调控SMN2基因（SMN1同源基因）的剪接，可促进外显子7包含进 SMN2mRNA转录本中，从而增加SMN蛋白的表达量。 

 期望实现的主要技术目标 

 要求全合成工艺，涉及高危反应关键步骤采用合成生物学方法，工艺优化达 到公斤级水平，成本有控制优势。质量控制符合法规要求，有关物质要有检 测标准和方法。