HIV新疫苗能让新冠疫苗研发“开窍”吗？
2020-05-21
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近日，美国斯坦福大学医学院、埃默里大学等多家机构合作在《自然-医学》发表了HIV疫苗的最新研究成果。研究人员检验了一种新型HIV疫苗的保护效果，在猕猴身上开展的实验显示，这种新疫苗产生了强有力的免疫应答，能更好地预防感染，并带来持久的保护效果。
研究人员表示，该研究结果不仅为预防艾滋病提供了重要见解，对开发针对其他病原体（包括最近大流行的新冠病毒）的疫苗也具有广泛意义。
“双臂”协同增强免疫
病毒免疫学专家、中山大学公共卫生学院（深圳）教授孙彩军向《中国科学报》介绍，HIV疫苗的研发过程先后经历了单纯诱导体液免疫和单纯诱导细胞免疫的阶段。目前主流观点认为，有效的HIV疫苗应该能诱导均衡的体液免疫应答和细胞免疫应答。
当前，HIV疫苗开发大多集中于诱导中和抗体的产生，即让免疫系统的B细胞制造更多抗体，使病毒失活。该研究团队设计的新疫苗是在产生中和抗体的同时，加强细胞免疫，也就是促使体内的T细胞产生更强的抗病毒反应，从而增强疫苗的保护效果。
研究人员解释，将产生中和抗体和细胞免疫比喻成免疫系统发挥作用的两条“手臂”，如果加强细胞免疫应答这条“手臂”，即便中和抗体的水平不那么高，“双臂”的协同作用也可以达到更好的保护效果。
为检验这种“双臂”疫苗方案的效果，研究人员给45只猕猴进行了接种和测试，这些猕猴被分为3组，并在40周的时间内分多次接受了相应注射。
第一组接种的疫苗由膜蛋白和佐剂组成，前者是HIV颗粒外表面的蛋白，可以刺激抗体产生，后者常用于增强免疫应答；第二组在此基础上，额外增加了3种经过改造的病毒载体，它们不具有传染性，但包含的基因会编码病毒蛋白Gag，用于激活细胞免疫；第三组作为对照，只注射了佐剂。第80周，这些猕猴接受了一次加强免疫。
组合疫苗有效率高且持久
从首次接种后的第84周起，研究人员让这些动物发生病毒暴露，连续10周接触低剂量的SHIV病毒（猴/人免疫缺陷嵌合病毒）。
结果发现，对照组的大部分猕猴很快就被病毒感染，而另两个实验组则得到了显著保护。其中，第一组有53%的猕猴未被感染；第二组有67%的猕猴未被感染。这说明，组合疫苗让第二组猕猴得到的保护效果更强。
值得一提的是，第一组猕猴中高滴度的中和抗体是预防感染的关键，而第二组中，有些猕猴体内的中和抗体滴度并不高，没有达到过去认为的阈值，但猕猴却获得了更强的保护。
“过去，人们一直认为只有增加中和抗体的效价才是让疫苗更有效的关键，而做到这点又非常困难。”论文通讯作者之一、美国埃默里大学教授Cynthia A. Derdeyn说，从目前的结果来看，在中和抗体不多的情况下，研究人员期待的“双臂”协同作用取得了效果。
在猕猴接种疫苗近一年后，研究人员再次用更多的SHIV感染猕猴。结果显示，反复病毒暴露后，第二组的组合疫苗让其中2/3的猕猴始终不受感染，相较于第一组，组合疫苗的保护效果更加持久。
研究人员分析，新型疫苗接种方案提高了效果，可能是由于疫苗诱导产生了CD8+（上标）T细胞。这些细胞会移动到病毒侵入部位，并停留一段时间，充当“哨兵”。如果再次看到病毒，这些细胞就会立即行动，分泌信号给附近其他的免疫细胞，在感染部位对抗病毒。
接种组合疫苗的猕猴（蓝线）不受病毒感染的比例更高。图片来源于论文
此前未被感染的猕猴再次连续病毒暴露，组合疫苗（蓝线）依然提供了显著的抗感染能力。图片来源于论文
对新冠疫苗研发或有启示
“科研人员正在从不同方面进行尝试HIV疫苗的设计，包括利用不同的抗原设计、递送载体、佐剂以及免疫途径等，这些经验也正在逐步扩展到其他疫苗领域，如流感、结核等。 ”孙彩军说。
论文通讯作者之一、美国埃默里大学教授教授Rama R. Amara认为，该HIV疫苗的设计方法对于其他病原体，包括流感、结核病、疟疾和现在的新冠病毒，同样可行。
一位不具名的病毒性疫苗研发专家向《中国科学报》表示，中和抗体和T细胞免疫应答在控制新冠病毒感染中都有重要作用。但目前新冠病毒的感染免疫学机制还未完全阐释，其免疫保护机制还待研究。
上述专家认为，尽管传统疫苗是以诱发中和抗体为主要目的，然而考虑到针对新冠病毒某些抗原表位的抗体可能会有增强感染效果（ADE现象），因此，目前科研人员在设计诱发抗体为主的新冠疫苗时，需要考虑此安全因素。
“如果能诱导均衡的体液免疫应答和T细胞免疫应答，就有可能避免这种ADE现象，同时起到好的保护效果。”他说。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0858-8
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