实验性肽可能会阻断Covid-19
2020-03-30
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麻省理工学院的化学家正在测试一种蛋白质片段，该片段可能会抑制冠状病毒进入人肺细胞的能力。为了希望为Covid-19开发一种可能的治疗方法，麻省理工学院的化学家团队设计了一种候选药物，他们认为这可能会阻止冠状病毒进入人细胞的能力。潜在的药物是模仿人类细胞表面蛋白质的短蛋白质片段或肽。
研究人员表明，他们的新肽可以与冠状病毒用于进入人体细胞的病毒蛋白结合，从而可能使它们解除武装。
“我们有一个我们真正想探索的先导化合物，因为它实际上以我们预测的相互作用方式与病毒蛋白相互作用，因此它有可能抑制病毒进入宿主细胞，”麻省理工学院化学副教授布拉德·彭特洛特（Brad Pentelute）说，他正在领导研究团队。
麻省理工学院的研究小组在3月20日发布在在线预印本服务器bioRxiv上的预印本中报告了其初步发现。他们已将该肽样品发送给了计划在人体细胞中进行测试的合作者。
分子靶向
在中国的一个研究小组发表了冠状病毒刺突蛋白的低温-EM 结构及其结合的人类细胞受体之后，Pentelute的实验室于3月初开始从事该项目。冠状病毒，包括导致当前Covid-19爆发的SARS-CoV-2，在其病毒被膜上突出了许多蛋白质尖峰。
对SARS-CoV-2的研究还表明，刺突蛋白的特定区域（称为受体结合域）与称为血管紧张素转换酶2（ACE2）的受体结合。该受体存在于许多人类细胞的表面，包括肺中的细胞。ACE2受体也是导致2002-03年SARS爆发的冠状病毒使用的切入点。
为了开发能阻止病毒进入的药物，Pentelute实验室的博士后Gengen Zhang对ACE2受体和冠状病毒刺突蛋白受体结合域之间的相互作用进行了计算机模拟。这些模拟揭示了受体结合结构域与ACE2受体连接的位置-ACE2蛋白的一段延伸，形成了称为α螺旋的结构。
“这种模拟可以使我们了解原子和生物分子如何相互作用，以及哪些部分对该相互作用至关重要”，张说。“分子动力学帮助我们缩小了我们要专注于开发治疗方法的特定区域的范围。”
麻省理工学院的研究小组随后使用了Pentelute实验室先前开发的肽合成技术，以快速生成与ACE2受体的α螺旋序列相同的23个氨基酸的肽。他们基于台式流动的肽合成机可以在约37秒内形成氨基酸和蛋白质的组成部分之间的链接，并且不到一个小时即可生成包含多达50个氨基酸的完整肽分子。
Pentelute说：“我们已经构建了这些平台，以实现真正的快速周转，所以我认为这就是我们现在处于这一点的原因。” “这是因为我们拥有这些年来在麻省理工学院建立的工具。”
他们还合成了仅在α螺旋中发现的12个氨基酸的较短序列，然后使用麻省理工学院的生物物理仪器设施的设备测试了这两种肽，该设备可以测量两个分子结合在一起的强度。他们发现，较长的肽与Covid-19穗突蛋白的受体结合结构域显示出较强的结合力，而较短的肽显示出可忽略的结合力。
许多变体
尽管自3月中旬以来，麻省理工学院一直在缩减校园研究，但Pentelute的实验室获得了特殊许可，允许一小部分研究人员继续从事该项目。他们现在正在开发该肽的约100种不同变体，以期提高其结合强度并使其在体内更稳定。
Pentelute说：“我们有信心确切知道该分子在哪里相互作用，并且我们可以利用该信息进一步指导精制，这样我们有望获得更高的亲和力和更大的能力来阻止病毒进入细胞。”
同时，研究人员已经将其原始的23个氨基酸肽发送到西奈山伊坎医学院的研究实验室中，用于在人细胞中以及可能在Covid-19感染的动物模型中进行测试。
尽管全世界数十个研究小组正在使用多种方法寻求针对Covid-19的新疗法，但Pentelute认为，他的实验室是目前为此目的研发肽类药物的少数实验室之一。这种药物的一个优点是它们相对容易大量生产。它们还具有比小分子药物更大的表面积。
Pentelute说：“肽是较大的分子，因此它们可以真正紧紧抓住冠状病毒并抑制进入细胞，而如果使用的是小分子，则很难阻断病毒正在使用的整个区域。” 抗体的表面积也很大，因此也可能有用。这些只是需要更长的时间才能制造和发现。”
肽类药物的一个缺点是它们通常不能口服，因此必须静脉注射或皮下注射。还需要对其进行修改，以便它们可以在血液中停留足够长的时间，以使其有效，Pentelute的实验室也在努力。
“很难预测要在患者中进行测试的东西需要多长时间，但是我的目标是在几周内完成测试。如果结果更具挑战性，则可能需要几个月的时间。”他说。
除了Pentelute和Zhang之外，其他在预印本上被列为作者的研究人员是博士后Sebastian Pomplun，研究生Alexander Alexander Loftis和研究科学家Andrei Loas。
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