促进癌症免疫疗法
2020-06-02
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治疗癌症的一种有前途的策略是刺激人体自身的免疫系统攻击肿瘤。但是，肿瘤非常擅长抑制免疫系统，因此这些类型的治疗方法并非对所有患者都有效。
麻省理工学院的工程师现已想出一种方法来提高一种癌症免疫疗法的有效性。他们表明，如果用称为“检查点抑制剂”的现有药物以及能进一步刺激免疫系统的新纳米粒子对小鼠进行治疗，则该疗法将比单独使用“检查点抑制剂”更有效。研究人员说，这种方法可以使癌症免疫疗法使更多的患者受益。
这些疗法在一小部分患者中非常有效，而在其他患者中，它们根本不起作用。目前尚不完全清楚为什么存在这种差异。”新研究的主要作者Colin Buss '20博士说。
麻省理工学院的研究小组设计了一种包装和传递小片段DNA的方法，以增强对肿瘤的免疫反应，产生协同作用，使检查点抑制剂更加有效。在对小鼠的研究中，他们发现双重治疗可阻止肿瘤生长，在某些情况下，还可以阻止体内其他部位的肿瘤生长。
Sangeeta Bhatia是该论文的高级作者，Sangeeta Bhatia是约翰·多萝西·威尔逊（John and Dorothy Wilson）的健康科学与技术和电气工程与计算机科学教授，也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所的成员。将于本周在“ 美国国家科学院学报”上发表。
拆下制动器
调整人体免疫系统以识别和破坏异常细胞，例如癌细胞。但是，许多肿瘤分泌抑制肿瘤周围环境免疫系统的分子，从而使T细胞攻击无用。
检查点抑制剂背后的想法是，它们可以消除免疫系统上的这种“刹车”，并恢复T细胞攻击肿瘤的能力。这些抑制剂中有几种针对检查点蛋白，例如CTLA-4，PD-1和PD-L1，已被批准用于治疗多种癌症。这些药物通过关闭阻止T细胞活化的检查点蛋白来发挥作用。
Bhatia说：“在某些患者中，它们的作用非常好，并且已经给予了某些人所说的治疗方法，约有15％至20％的患者患有特定的癌症。” “但是，还有很多工作要做，以使更多的患者可以使用这种方法。”
一些研究发现，将检查点抑制剂与放射疗法结合使用可使它们更加有效。研究人员尝试的另一种方法是将它们与免疫刺激药物联合使用。一类这类药物是寡核苷酸-免疫系统识别为外源的DNA或RNA的特定序列。
但是，这些免疫刺激药物的临床试验尚未成功，可能的原因之一是药物未达到预期目标。麻省理工学院的研究小组着手寻找一种途径，以实现这些免疫刺激药物的更有针对性的传递，从而使它们在肿瘤部位积聚。
要做到这一点，他们打包寡核苷酸引入肿瘤穿入肽，他们交付RNA沉默的癌基因以前开发的。这些肽可以与癌细胞表面发现的蛋白质相互作用，从而帮助它们特异性靶向肿瘤。肽还包括带正电的片段，一旦它们到达肿瘤，就可以帮助它们穿透细胞膜。
Bhatia和Buss决定用于该研究的寡核苷酸包含特定的DNA序列，该序列通常出现在细菌中，而不是在人类细胞中出现，因此人类免疫系统可以识别它并作出反应。这些寡核苷酸可特异性激活免疫细胞受体，称为“ toll样”受体，可检测微生物入侵者。
Buss说：“这些受体经过进化，可以使细胞识别细菌等病原体的存在。” “这告诉免疫系统，这里有些危险：打开并杀死它。”
协同效应
创建纳米粒子后，研究人员在几种不同的癌症小鼠模型中对其进行了测试。他们自己测试了寡核苷酸纳米颗粒，自己测试了检查点抑制剂，并同时测试了两种处理方法。到目前为止，这两种治疗方法共同产生了最佳效果。
“当我们将颗粒与检查点抑制剂抗体结合在一起时，相对于单独的颗粒或单独的检查点抑制剂，我们看到了大大改善的反应，” Buss说。“当我们用微粒和检查点抑制剂治疗这些小鼠时，我们可以阻止它们的癌症发展。”
研究人员还想知道它们是否可以刺激免疫系统针对已经扩散到体内的肿瘤。为了探究这种可能性，他们将两种肿瘤植入小鼠体内，每侧一个。他们为小鼠提供了全身检查点抑制剂治疗，但仅将纳米颗粒注射到一个肿瘤中。他们发现一旦治疗组合激活了T细胞，它们也可以攻击第二个肿瘤。
“我们看到了一些迹象，表明您可以在一处刺激，然后得到系统的反应，这令人鼓舞，” Bhatia说。
现在，研究人员计划对这些颗粒进行安全性测试，希望进一步开发出这种颗粒，以治疗肿瘤自身对检查点抑制剂药物无反应的患者。为此，他们与Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Errki Ruoslahti合作，后者最初发现了穿透肿瘤的肽。鲁斯拉赫蒂（Ruoslahti）创立的一家公司已经将其他版本的穿透肿瘤肽用于人体临床试验，以治疗胰腺癌。
Bhatia说：“这使我们对扩大规模，制造它们并推动它们帮助患者的潜力感到乐观。”
